нормы и их практическая реализация
Выбрать журналАктуальные вопросы бухгалтерского учета и налогообложенияАктуальные вопросы бухгалтерского учета и налогообложения: учет в сельском хозяйствеБухгалтер Крыма: учет в унитарных предприятияхБухгалтер Крыма: учет в сельском хозяйствеБухгалтер КрымаАптека: бухгалтерский учет и налогообложениеЖилищно-коммунальное хозяйство: бухгалтерский учет и налогообложениеНалог на прибыльНДС: проблемы и решенияОплата труда: бухгалтерский учет и налогообложениеСтроительство: акты и комментарии для бухгалтераСтроительство: бухгалтерский учет и налогообложениеТуристические и гостиничные услуги: бухгалтерский учет и налогообложениеУпрощенная система налогообложения: бухгалтерский учет и налогообложениеУслуги связи: бухгалтерский учет и налогообложениеОплата труда в государственном (муниципальном) учреждении: бухгалтерский учет и налогообложениеАвтономные учреждения: акты и комментарии для бухгалтераАвтономные учреждения: бухгалтерский учет и налогообложениеБюджетные организации: акты и комментарии для бухгалтераБюджетные организации: бухгалтерский учет и налогообложениеКазенные учреждения: акты и комментарии для бухгалтераКазенные учреждения: бухгалтерский учет и налогообложениеОплата труда в государственном (муниципальном) учреждении: акты и комментарии для бухгалтераОтдел кадров государственного (муниципального) учрежденияРазъяснения органов исполнительной власти по ведению финансово-хозяйственной деятельности в бюджетной сфереРевизии и проверки финансово-хозяйственной деятельности государственных (муниципальных) учрежденийРуководитель автономного учрежденияРуководитель бюджетной организацииСиловые министерства и ведомства: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения здравоохранения: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения культуры и искусства: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения образования: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения физической культуры и спорта: бухгалтерский учет и налогообложение
20192020
НомерЛюбой
Электронная версия
Ограничения на применение УСН по численности работников
Для перехода на «упрощенку» количество работающих в организации или у индивидуального предпринимателя не должно превышать 100 человек (подп. 15 п. 3 ст. 346.12 Налогового кодекса РФ).
С 2021 года компания или ИП могут платить УСН, если превысят лимит численности — на 30 работников. Такие правила были прописаны Федеральным законом от 31.07.2020 № 266-ФЗ. То есть те, у кого численность будет от 100 до 130 работников, сохраняют право на спецрежим. Но в этом случае придется платить налог на упрощенке по повышенным ставкам.
Для объекта «доходы» повышенная ставка составляет 8 процентов. Компании, которые применяют объект «доходы минус расходы», будут считать налог по ставке 20 процентов.
Новые ставки нужно применять с того квартала, в котором численность составит более 100 работников.
Для перехода и работы на упрощенной системе налогообложения средняя численность работников определяется в соответствии с порядком, установленным Росстатом (Приказ от 27.11.2019 N 711).
В среднюю численность работников включаются:
- среднесписочная численность работников;
- средняя численность внешних совместителей;
- средняя численность работников, выполняющих работу по договорам гражданско-правового характера.
При этом в среднесписочную (и, соответственно, в среднюю) численность не включаются работники, находившиеся в отпусках по беременности и родам, в отпусках в связи с усыновлением новорожденного ребенка непосредственно из родильного дома, а также в отпуске по уходу за ребенком.
При переходе на УСН для расчета средней численности работников предприятия используются данные о списочной численности работников за период с января по сентябрь года, в котором налогоплательщик подает заявление о переходе на упрощенную систему налогообложения.
Для этого работодатель ведет ежедневный учет списочной численности работников. Среднесписочная численность работников рассчитывается за определенный отрезок времени (например, за отчетный или налоговый период) на основании списочной численности (с некоторыми исключениями).
Как считать предпринимателю численность при совмещении УСН и патента
При совмещении упрощенной системы налогообложения и патента ИП вправе иметь наемных работников, средняя численность которых в течение налогового периода не превышает 100 человек. Но при этом средняя численность сотрудников по всем видам «патентной» деятельности не должна превышать 15 человек.
Э.С. МИТЮКОВА, генеральный директор ООО «Академия успешного бизнеса»
Как работает упрощенная система налогообложения в Беларуси — Российская газета
Бизнес
Как применяется упрощенная система налогообложения?
«Планирую перенести часть бизнеса в Беларусь. Возможно ли применить упрощенную систему налогообложения?» Герман, Брянская область.
По статистике, каждый второй предприниматель или предприятие в Беларуси к 1 января 2019 года применяли упрощенную систему налогообложения. Это более 210 тысяч субъектов хозяйствования — около 65 тысяч фирм и компаний (каждая третья) — и почти 146 тысяч индивидуальных предпринимателей (60,4%). Система привлекает простотой исчисления налога. Ставка налога умножается на сумму валовой выручки. Учета расходов не требуется. Микроорганизации могут вообще не вести бухгалтерский учет и не составлять бухгалтерскую отчетность, они используют книгу учета доходов и расходов. Ставки налога с 2013 года не меняются: 5% — для неплательщиков НДС и 3% — для плательщиков НДС.
При определенных условиях один налог по упрощенной системе заменяет сразу пять: налог на прибыль, НДС, налог на недвижимость, экологический налог и сбор с заготовителей. За последние восемь лет количество плательщиков налога при УСН возросло в два раза.
Игра
Когда в Беларуси появятся онлайн-казино?
«Слышал, что в Беларуси с 1 апреля вступил в силу указ, который легализовал онлайн-казино. Что изменилось? Хотелось бы узнать подробности». Максим, Москва.
Да, действительно, с 1 апреля действуют основные положения Указа от 7 августа 2018 года № 305 «О совершенствовании правового регулирования игорного бизнеса».
Организаторам азартных игр дали возможность создавать виртуальные казино, но только после получения специального разрешения — лицензии. Пока онлайн-казино в Беларуси нет, однако граждане страны могут играть на зарубежных сайтах. Через 2 года доступ к иностранным онлайн-казино будет ограничен. Увеличен и возрастной ценз: теперь в игорные заведения, в том числе и виртуальные, пускают с 21 года, а не с 18 лет.
Кстати, лицензии на ведение игорного бизнеса в Беларуси получили 106 юрлиц. Всего в Беларуси 391 игорное заведение, в том числе 27 казино, 176 залов игровых автоматов и 188 букмекерских контор. В 2018 году сумма поступлений в бюджет составила 47,3 млн белорусских рубля.
В стране действует механизм ограничения в посещении игорных заведений и участии в азартных играх. В отношении заядлых игроманов его применяют по решению самого игрока или суда. Такой же механизм будет действовать и в виртуальных игорных заведениях. Сейчас ограничения действуют для 17,5 тысячи человек.
Хотите знать больше о Союзном государстве? Подписывайтесь на наши новости в социальных сетях.
ЖК «Балканы» от застройщика «Лидер Групп» в Санкт-Петербурге и Ленинградской области
Компания «Лидер Групп» возвела новый дом комфорт-класса во Фрунзенском районе, недалеко от ст. метро «Купчино», по адресу: Будапештская ул., 102.Проект отвечает всем стандартам комфорт-класса: подземный паркинг, куда жители дома могут спуститься на лифте прямо из жилой части, система видеонаблюдения, служба консьержей, огороженная территория комплекса, ландшафтное благоустройство двора с зонами отдыха и детскими площадками.
Увеличенные оконные проемы во всех квартирах качественно улучшают внутреннее пространство, наполняют его дополнительным светом и объемом. Коллекторная система разводки отопления в доме предусматривает скрытые в полу трубы, что облегчит работы по дизайну и ремонту квартиры.
Экологичные материалы, самые актуальные инженерные системы и решения, качественная жилая среда, где каждый квадратный метр работает на максимальный комфорт жителей – ключевые особенности нового комплекса.
ЖК «Балканы» удобно расположен в самом «сердце» Фрунзенского района, в окружении всей необходимой для жизни инфраструктуры. Всего в 5 минутах ходьбы, на пересечении улиц Бухарестской и Я. Гашека расположена станция метро «Дунайская». За 15 минут можно дойти до Балканской площади, где находится станция метро «Купчино», а также ряд крупных торгово-развлекательных центров.
Может быть, Вам польстит, что в разные годы Вашими соседями по району могли быть Дмитрий Медведев, Эдита Пьеха, Григорий Перельман, Дмитрий Нагиев. Возможно, в будущем соседством с Вами будут гордиться потомки.
Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-I)
Жизнь с бессонницей может быть проблемой. К счастью, существуют эффективные методы лечения, которые могут помочь людям быстрее засыпать, дольше спать и чувствовать себя более отдохнувшими в течение дня.
Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (CBT-I или CBTI) — это краткий, структурированный и основанный на фактических данных подход к борьбе с неприятными симптомами бессонницы.
Как работает CBT-I?
CBT-I фокусируется на изучении связи между тем, как мы думаем, тем, что мы делаем, и тем, как мы спим.Во время лечения обученный провайдер КПТ-I помогает определить мысли, чувства и поведение, которые способствуют возникновению симптомов бессонницы.
Мысли и чувства о сне исследуются и проверяются, чтобы убедиться, что они верны, а поведение исследуется, чтобы определить, способствуют ли они засыпанию. Затем поставщик разъясняет или переосмысливает заблуждения и проблемы таким образом, чтобы это было более благоприятным для спокойного сна.
Лечение часто занимает от 6 до 8 сеансов, хотя продолжительность может варьироваться в зависимости от потребностей человека.Лечение может длиться всего два сеанса, если его проводит врач первичной медико-санитарной помощи.
CBT-I часто называют многокомпонентным лечением, поскольку оно сочетает в себе несколько различных подходов. Сеансы могут включать когнитивные, поведенческие и образовательные компоненты.
- Когнитивные вмешательства: Когнитивная реструктуризация пытается изменить неточные или бесполезные мысли о сне.
- Поведенческие вмешательства: Тренировка релаксации, контроль стимулов и ограничение сна способствуют расслаблению и помогают выработать здоровые привычки сна.
- Психообразовательные вмешательства: Предоставление информации о связи между мыслями, чувствами, поведением и сном занимает центральное место в КПТ-I.
Порядок и поток каждого компонента может варьироваться в зависимости от подхода поставщика и индивидуальных потребностей каждого человека. Вот несколько общих техник, используемых в CBT-I.
Когнитивная реструктуризация
У людей с бессонницей неточные или дисфункциональные мысли о сне могут привести к поведению, затрудняющему сон, которое затем усиливает дисфункциональные мысли.
Например, предыдущий опыт бессонницы может привести к беспокойству по поводу засыпания. Это беспокойство может привести к тому, что вы будете слишком долго лежать в постели, пытаясь заставить уснуть. Как беспокойство, так и чрезмерное времяпрепровождение в постели могут затруднить засыпание и сон. Это может стать неприятным ночным циклом, который бывает трудно сломать.
Когнитивная реструктуризация начинает разрывать этот круг, выявляя, оспаривая и изменяя мысли и убеждения, которые способствуют бессоннице.Общие мысли и убеждения, которые могут быть затронуты во время лечения, включают беспокойство по поводу прошлого опыта бессонницы, нереалистичные ожидания относительно времени и качества сна, а также беспокойство по поводу дневной усталости или других последствий недосыпания.
Неточные мысли выявляются, оспариваются и изменяются с помощью квалифицированного специалиста, который может помочь в их более объективной оценке. Домашнее задание часто назначается, чтобы дать время попрактиковаться в этих навыках между занятиями.
Контроль стимула
Многие люди, страдающие бессонницей, начинают бояться своей спальни, ассоциируя ее с бодрствованием и разочарованием.Они также могут связывать свою спальню с привычками, которые затрудняют сон, например с едой, просмотром телевизора или использованием мобильного телефона или компьютера. Управление стимулами пытается изменить эти ассоциации, превращая спальню в место для спокойного сна.
Во время лечения кровать используется только для сна и секса. Клиентов просят вставать с постели, когда трудно заснуть или когда они лежат без сна более 10 минут, и возвращаться в постель только тогда, когда они снова устанут.Клиентам рекомендуется устанавливать будильник на одно и то же время каждое утро, и им не рекомендуется спать днем.
Ограничение и сжатие сна
Люди с бессонницей часто проводят слишком много времени в постели без сна. Ограничение сна ограничивает время, проведенное в постели, чтобы восстановить постоянный график сна.
Этот метод предназначен для усиления влечения ко сну и может временно повысить дневную усталость. Он не рекомендуется людям с определенными заболеваниями, которые могут ухудшиться из-за потери сна, например биполярным расстройством и судорогами.
Ограничение сна начинается с вычисления общего времени, проведенного во сне в течение обычной ночи, с использованием дневника сна. Затем корректируют время в постели, чтобы отразить это количество плюс 30 минут.
Например, если человек пытается спать 8 часов в сутки, но получает только 5 часов, он начинает с корректировки времени отхода ко сну, чтобы провести в постели 5 часов 30 минут. Как только человек проводит большую часть своего времени в постели во сне, он может постепенно увеличивать свое время в постели.
Сжатие сна — это немного другой и более щадящий подход, который часто используется у пожилых людей.Вместо того, чтобы немедленно сокращать время в постели до количества сна, которое они получают за обычную ночь, время в постели постепенно сокращается до тех пор, пока оно не приблизится к тому времени, которое они фактически проводят во сне.
Тренировка релаксации
Техники релаксации могут помочь уменьшить гоночные мысли и напряжение, которые часто сопровождают лежание в постели без сна. Эти методы могут усилить естественную реакцию организма на расслабление, что полезно для тела и разума.
Лучшие техники релаксации — это те, которые можно разумно включить в распорядок дня человека.Вот несколько техник релаксации, которые обычно преподают в CBT-I:
- Дыхательные упражнения : В CBT-I можно обучать многим различным дыхательным упражнениям. Эти упражнения обычно включают медленные глубокие вдохи. Исследования показали, что целенаправленное дыхание может увеличить частоту сердечных сокращений и дыхание, а также уменьшить чувство тревоги, гнева и депрессии.
- Прогрессивная мышечная релаксация (PMR) : PMR — это метод, который включает в себя напряжение и расслабление различных групп мышц.Эти техники можно комбинировать с дыхательными упражнениями или управляемыми образами.
- Аутогенная тренировка : этот метод регулирует фокусировку на разных частях тела и замечает определенные ощущения. Человек может сосредоточиться на таких ощущениях, как тяжесть, тепло или расслабление.
- Биологическая обратная связь : Биологическая обратная связь использует технологию для отслеживания определенных процессов в организме, таких как мозговые волны, частота сердечных сокращений, дыхание и температура тела. Используя информацию, предоставляемую электронными устройствами, люди могут научиться лучше контролировать эти процессы.
- Гипноз : управляемый или самогипноз при бессоннице включает в себя обучение расслаблению при получении вербального или невербального сигнала.
- Медитация : Обучение концентрации внимания с помощью медитации продемонстрировало множество преимуществ для здоровья, включая снижение стресса, беспокойства и усиление релаксации. Медитация также может включать практики, сочетающие сосредоточенное внимание с движением, такие как йога и тай-чи.
Психологическое образование
Информирование клиентов о важности хорошей гигиены сна является ключевым компонентом КПТ-I.Хорошая гигиена сна включает в себя усиление практики, которая поощряет и поддерживает сон, при уменьшении или устранении тех, которые мешают спать.
Некоторые темы, которые могут быть затронуты, — это влияние диеты, физических упражнений и условий сна на засыпание и сон.
Домашнее задание
CBT-I — это совместный процесс, и навыки, полученные на занятиях, требуют практики. Домашняя работа — распространенный компонент лечения.
Назначения в перерывах между сессиями могут включать ведение дневника сна, отработку вопросов, связанных с автоматическими мыслями или убеждениями, когда они возникают, и улучшение практики гигиены сна.
Эффективна ли CBT-I?
Когда эти методы используются вместе в качестве многокомпонентной КПТ-I, от 70% до 80% пациентов с первичной бессонницей испытывают улучшения. Преимущества включают меньшее время для засыпания, больше времени на сон и меньшее просыпание во время сна. Результаты часто сохраняются с течением времени.
Американский колледж врачей рекомендует, чтобы все взрослые пациенты получали КПТ-I в качестве подхода первой линии. У некоторых пациентов КПТ-I более эффективна, чем лекарства.Это лечение также показало свою эффективность в группах с особенно высоким риском бессонницы, таких как беременные люди, люди с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) и люди, страдающие бессонницей после лечения рака.
КПТ-I считается эффективным при многих типах бессонницы, даже показывая потенциальные преимущества для людей с кратковременной бессонницей. Это означает, что КПТ-I может быть полезен при лечении симптомов бессонницы, даже если они не соответствуют критериям хронической бессонницы.
Хотя это лечение продемонстрировало впечатляющую эффективность при лечении бессонницы, оно не всегда работает сразу. Чтобы изучить и применить на практике навыки, полученные в процессе лечения, может потребоваться время. Некоторые методы, такие как контроль стимулов и ограничение сна, часто помогают медленно корректировать привычки сна. Некоторым людям полезно отслеживать свой прогресс с течением времени, чтобы увидеть небольшие улучшения, которые могут побудить их продолжить лечение.
Если только КПТ-I не помогает улучшить симптомы бессонницы, Американский колледж врачей рекомендует обсудить с врачом риски и преимущества использования снотворных вместе с КПТ-I.
Есть ли риски CBT-I?
Для того, чтобы CBT-I была эффективной, важно быть открытым для противостояния бесполезным мыслям и поведению. Хотя риск лечения, скорее всего, невелик (10), временами оно может быть неудобным. Говорить о болезненных переживаниях, мыслях и чувствах может быть сложно и может вызвать временный стресс и дискомфорт.
Работа со специалистом, прошедшим обучение в области CBT-I, может помочь минимизировать риски этого лечения, поскольку они обучены предлагать поддержку и инструменты для преодоления временных проблем или неудач.
Кто предоставляет CBT-I?
CBT-I часто предоставляется врачом, консультантом, терапевтом или психиатром, прошедшим подготовку в этой форме лечения. Практикующих с опытом CBT-I можно найти в профессиональных организациях, таких как Общество поведенческой медицины сна и Американский совет медицины сна.
К сожалению, из-за повсеместной потребности в этом лечении не хватает профессионалов CBT-I для удовлетворения текущего спроса. В ответ исследователи разработали новые способы предложения CBT-I, такие как цифровые, групповые форматы и форматы самопомощи.
Цифровой CBT-I
Несколько цифровых приложений CBT-I (иногда называемых dCBT-I или dCBT) были разработаны для того, чтобы адаптироваться к этой тенденции, снизить стоимость лечения и предложить преимущества CBT-I более широкой аудитории. Департамент по делам ветеранов предлагает собственное приложение под названием CBT-I Coach, которое подходит как ветеранам, так и ветеранам.
Интернет-ресурсы и приложения для смартфонов, предлагающие dCBT-I, различаются в зависимости от нескольких факторов, включая их цель и объем участия, который они требуют от поставщика.Некоторые ресурсы просто предлагают поддержку, в то время как люди работают с обученным поставщиком CBT-I лично, в то время как другие полностью автоматизированы и не требуют участия врача. Другие ресурсы и приложения представляют собой сочетание двух, позволяя людям работать с заранее установленной программой и регулярно общаться с профессионалом по электронной почте или телефону.
Digital CBT-I эффективен при лечении бессонницы у детей, подростков и взрослых. Улучшение симптомов бессонницы от dCBT-I похоже на индивидуальные подходы, хотя только несколько исследований напрямую сравнивали эти разные подходы.
Советы при бессоннице
Изучение положительных привычек сна — основная часть КПТ-I. Рекомендации по адаптации лучше всего делать с помощью врача или поставщика CBT-I. А пока вот несколько основных правил гигиены сна, которые могут оказаться полезными для любого, кто борется со сном.
- Соблюдайте график сна. Регулярный, предсказуемый график сна может помочь вашему телу поддерживать ритм и облегчить засыпание. Сюда также входят выходные, когда часто можно забыть о важности сна.
- Не лежите в постели без сна. Если вы не можете заснуть, встаньте с постели и найдите чем-нибудь расслабляющее, пока снова не почувствуете усталость.
- Создайте распорядок дня на ночь: дайте себе достаточно времени, чтобы подготовиться ко сну. Выключите электронику пораньше и найдите расслабляющие занятия, которые помогут расслабиться перед сном.
- Рассмотрите дневные занятия: действительно важно то, что вы делаете в течение дня. Даже небольшое количество упражнений может помочь вам лучше спать. Также старайтесь избегать приема пищи, алкоголя и кофеина перед сном.
- Была ли эта статья полезной?
- Да Нет
Лечение хронической бессонницы у женщин в постменопаузе: рандомизированное клиническое испытание, сравнивающее когнитивно-поведенческую терапию бессонницы, терапию ограничения сна и просвещение по гигиене сна
Задачи исследования: Бессонница — основная причина инвалидности у женщин в постменопаузе.Многокомпонентная когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (CBTI) является лечением первой линии при хронической бессоннице, но мало подтверждений ее эффективности при лечении бессонницы, связанной с менопаузой. В настоящем исследовании оценивалось, является ли CBTI эффективным лечением хронической бессонницы, связанной с менопаузой, и является ли терапия ограничения сна (SRT) — единственный компонент CBTI — столь же эффективной по сравнению с CBTI.
Методы: В одноцентровом рандомизированном контролируемом исследовании 150 женщин в постменопаузе (56.44 ± 5,64 года) с хроническим расстройством бессонницы по DSM-5, связанным с менопаузой, были рандомизированы по трем условиям лечения: просвещение по вопросам гигиены сна (SHE), SRT или CBTI. Слепые оценки проводились на исходном уровне, после лечения и через 6 месяцев после лечения. Индекс тяжести бессонницы (ISI) и дневники сна служили в качестве первичных результатов.
Результаты: От исходного уровня до постобработки ISI снизился 7.70 баллов в группе CBTI (p <0,001), 6,56 балла в группе SRT (p <0,001) и 1,12 балла в группе SHE (p = 0,01). Хотя средняя продолжительность сна увеличилась во всех группах к 6 месяцам наблюдения, пациенты CBTI получили на 40-43 минуты больше ночного сна, чем те, кто получал SHE или SRT. Частота ремиссии в группах CBTI (54% -84%) и SRT (38% -57%) была выше, чем у пациентов с SHE (4% -33%) после лечения и 6 месяцев наблюдения. Пациенты с CBTI, как правило, имели более высокую вероятность ремиссии, чем пациенты с SRT.
Выводы: CBTI и SRT эффективно лечат бессонницу, связанную с менопаузой, и превосходят SHE. Реакция на CBTI и SRT аналогична, но CBTI превосходит SRT в улучшении поддержания сна, что может увеличить вероятность ремиссии. Название клинического исследования: Поведенческое лечение менопаузальной бессонницы: сон и дневные исходы. URL: Clinicaltrials.gov. Регистрация: NCT01933295.
Ограничение сна на несколько ночей ухудшает долгосрочное удержание фактических знаний у подростков
Abstract
Цель
Депривация сна связана с повышенным забыванием декларативных воспоминаний. Ограничение сна в течение нескольких ночей подряд преобладает у подростков, но остаются вопросы относительно того, ухудшает ли этот режим сна память на материал, который обычно изучается в классе, и временную динамику удержания после нескольких дней.
Методы
Подросткам в возрасте 15–18 лет (n = 29) давали возможность спать по 5 часов каждую ночь в течение 5 ночей подряд (группа с ограничением сна; SR), имитируя школьную неделю с недостаточным количеством сна. После четвертой ночи ограничения участники узнали подробные факты о различных видах членистоногих за 6-часовой период. Удержание оценивали через 30 минут и 3 дня после обучения и сравнивали с контрольной группой (n = 30), у которой была возможность спать 9 часов каждую ночь исследования.Подмножество участников (SR, n = 14; контроль, n = 22) прошли тест-сюрприз через 42 дня после обучения.
Результаты
Память была значительно нарушена в группе SR по сравнению с контрольной группой, при этом на 26% увеличилось забвение на 30-минутном тесте ( t (57) = 2,54, p = 0,014, d =. 66), 34% в тесте на 3 день ( t (57) = 2,65, p = 0,010, d = 0,69) и 65% на тесте 42 дня ( t (34) = 3,22, п. =.003, д = 1,17). Бдительность также значительно снизилась после 4 ночей ограниченного сна ( p <0,05), но не коррелировала значимо с памятью ( p > 0,05).
Заключение
Долгосрочное удержание учебного материала значительно ухудшается, когда подростки учатся после ограничения сна, что подчеркивает важность сохранения хороших привычек сна для оптимизации обучения.
Ключевые слова
Ограничение сна
Депривация сна
Декларативная память
Долговременная память
Обучение
Кодирование
Consolidation
Подростки
Рекомендуемые статьи для подростков
Здоровье и здоровье, 2019 г. Медицина.Опубликовано Elsevier Inc.
Рекомендуемые статьи
Ссылки на статьи
Терапия ограничения сна, как она работает.
Недавние исследования показывают, что бессонница поражает до 40% взрослых и может быть хронической у 22% населения . Это означает, что многие люди спят фрагментированно и некачественно.
Из-за того, насколько важен сон для общего здоровья, неудивительно, что плохой сон может привести к таким вещам, как:
- Снижение производительности при выполнении ряда задач, таких как вождение или работа,
- Общий психологический дистресс,
- Обострение депрессивных или тревожных чувств.
С такими симптомами многие люди пытаются лучше спать с помощью повышенного потребления алкоголя, лекарств по рецепту или безрецептурных средств .
Хотя эти стратегии могут работать в краткосрочной перспективе, они не являются постоянными решениями и имеют свои собственные проблемы, то есть побочные эффекты и риск зависимости.
Что было бы лучше, так это долгосрочный немедикаментозный подход, адаптированный к каждому отдельному пациенту.
Один из наиболее эффективных нефармакологических методов улучшения сна с течением времени называется терапией ограничения сна и обычно предлагается как часть программы КПТ при бессоннице (КПТ).Давайте посмотрим, что это такое.
Теория, лежащая в основе терапии с ограничением сна
Терапия с ограничением сна основана на идее о том, что время, когда человек с бессонницей бодрствует в постели, приводит к формированию отрицательного набора убеждений относительно того, как заснуть (например, что они никогда не смогут уснуть). чтобы заснуть, или что их сон «нарушен») и что , имея эти убеждения, затрудняют засыпание и сон.
Это связано с тем, что больной ложится спать, опасаясь того времени, которое они проведут, лежа без сна, оказавшись там, а это значит, что он:
- Не сможет заснуть из-за возникшего беспокойства
- Будут укреплены их негативные представления о собственном сне.
Этот «паттерн беспокойства» затрудняет засыпание, делает их более беспокойными, что, в свою очередь, затрудняет засыпание и так далее. Обращение к этим убеждениям может помочь избавиться от бессонницы.
Умышленно ограничивая время в постели и вызывая легкое недосыпание, происходят две вещи:
- Человек с бессонницей быстрее засыпает в постели, потому что лишение сна приводит к более глубокому сну и более быстрому засыпанию ,
- Высококачественный сон, который в результате дает возможность бросить вызов негативным убеждениям, связанным со сном.
В конечном итоге это приводит к изменению мышления, при котором укладывание спать больше не ассоциируется с борьбой за засыпание .
Как это работает на практике
Поскольку терапия ограничения сна назначается по-разному в зависимости от индивидуальных обстоятельств , то, как именно выглядит лечение, будет зависеть от ряда вещей, например:
- возраст человека,
- ранее существовавших заболеваний,
- история лекарств,
- выбор образа жизни и другие факторы.
Следовательно, важно работать с хорошим терапевтом по сну лично или через Интернет , используя такую услугу, как Sleepstation, чтобы получить наилучший результат.
Шаги для начала терапии ограничения сна обычно следуют следующей последовательности:
-
Будет проведено клиническое собеседование, чтобы узнать, может ли вам помочь ограничивающая сон терапия.
-
Затем вам будет предложено заполнить дневник сна за несколько недель, содержащий оценки:
- время, в течение которого вы действительно спали,
- общая продолжительность нахождения в постели,
- нарушение сна
- любые действия, которые могут вызвать проблемы со сном, например пить кофе или пользоваться мобильным телефоном перед сном.
-
На основе этой информации терапевт устанавливает общее время, разрешенное в постели (обычно среднее время, в течение которого вы действительно спите, и не менее 5 часов в сутки, чтобы предотвратить чрезмерную усталость .
Установленное время дня для того, чтобы ложиться спать и вставать с постели, зависит от типа бессонницы, которую вы проявляете:
- Если у вас проблемы с засыпанием, вероятно, будет рекомендовано более позднее время отхода ко сну.
- Если вы можете легко заснуть, но просыпаетесь слишком рано, время отхода ко сну не изменится, но будет установлено более раннее время, чтобы встать с постели .
Затем вы следуете графику до тех пор, пока вы и терапевт не придете к согласию, что время, проведенное во сне, постоянно увеличивается по сравнению с общим временем, проведенным вами в постели. На этом этапе будет разрешено больше времени в постели.
После того, как вы встали с постели в течение дня, вам не следует ложиться, спать или ложиться спать до следующего запланированного времени отхода ко сну.
На протяжении всего процесса вы будете регулярно контролироваться, чтобы можно было легко вносить изменения в график сна.Лечение обычно завершается в течение нескольких месяцев.
Первые несколько недель
Учитывая довольно резкие изменения в привычках сна, которых требует терапия ограничения сна, вероятно, первые несколько недель терапии ограничения сна будут для вас несколько трудными.
Вы можете испытывать дневную сонливость, снижение бдительности, нарушение настроения и ухудшение работы или общения. . Если вы испытываете дневную сонливость, не садитесь за руль и не работайте с механизмами.
Хотя некоторые из этих эффектов могут быть связаны с вашей бессонницей в большей степени, чем с лечением , мы понимаем, что они могут быть довольно обескураживающими.
Следовательно, важно иметь доступную поддержку в течение курса терапии ограничения сна.
Вот почему мы в Sleepstation предоставляем доступ к команде тренеров по сну и терапевтов. Наша команда может предоставить перспективу и мотивацию, чтобы увидеть вас через и , чтобы помочь определить способы сделать терапию ограничения сна более совместимой с вашим образом жизни.
Какие преимущества?
В отличие от курса снотворного, улучшение сна после курса терапии ограничения сна сохраняется в течение нескольких месяцев после лечения, при этом исследования сообщают о последовательном увеличении времени нахождения в постели во сне и меньшем количестве пробуждений в постели .
После тяжелого начального периода многие люди сообщают, что их отношение ко сну и отходу ко сну изменилось из-за длительного улучшения сна, вызванного терапией ограничения сна .
Возможно, неудивительно, что сканирование мозга некоторых страдающих бессонницей, прошедших терапию ограничения сна, показывает активность мозга , которая ближе к активности хорошо спящих в глубоком сне , что позволяет предположить, что продолжительность улучшенных эффектов сна может быть снижена до некоторой степени. физиологические изменения.
Кроме того, пациенты, прошедшие терапию ограничения сна, сообщают об улучшении настроения, уменьшении дневной усталости, меньшем беспокойстве по поводу сна и склонности к дневному сну по сравнению с тем, когда они не получали лечения .
Что наиболее важно, терапия ограничения сна может быть успешно реализована как часть более широкого спектра нефармакологических методов лечения для самых разных людей.
Сюда входят люди, которые несколько лет жили с бессонницей , люди со сложными психическими расстройствами и пожилые люди .
Итак, независимо от того, насколько тяжелыми могут быть ваши индивидуальные обстоятельства, если у вас бессонница, ограничивающая сон терапия как часть курса CBTi, скорее всего, вам поможет.
Вкратце:
- До 40% взрослых страдают бессонницей.
- Считается, что отрицательные представления о сне и нахождении в постели усугубляют бессонницу.
- Ограничение сна можно использовать, чтобы бросить вызов этим убеждениям, улучшив качество сна.
- Это разрывает связь между негативными убеждениями и плохим сном, что приводит к длительным улучшениям сна.
- Ограничение сна может применяться при бессоннице у самых разных людей.
Если вы хотите, чтобы мы разработали для вас индивидуальный план сна и поддержали вас в эти тяжелые первые несколько недель ограничивающей терапии, вы можете записаться сегодня. Просто ответьте на несколько коротких вопросов, чтобы узнать, какой пакет лучше всего подходит для вас.
Список литературы
границ | Влияние хронического ограничения сна на функциональную сеть мозга, выявленное с помощью теории графов
Введение
Люди проводят во сне примерно треть своей жизни.Хотя сон был предметом исследований на протяжении сотен лет, нейробиологические основы сна, особенно лишение сна, остаются в некоторой степени неуловимыми (Kaufmann et al., 2016). Дефицит сна приводит к различным состояниям здоровья, таким как сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, диабет, дисфункция иммунной системы и многие когнитивные и эмоциональные нарушения (Rogers, 2003; Goel et al., 2009; Gamaldo et al., 2012; Tobaldini et al., 2017; Реутракул, Ван Каутер, 2018). Хотя недостаток сна может повредить все органы человеческого тела, его влияние на центральную нервную систему оказывается наиболее серьезным (Cirelli and Tononi, 2008).На основании нейровизуализационных исследований последствия потери сна для негативных и позитивных эмоций, памяти и внимания, а также обучения гиппокампа стали предметом большого интереса для многих исследователей (Krause et al., 2017).
Лишение сна вызывает изменения настроения при негативной эмоциональной оценке, включая раздражительность, эмоциональную неустойчивость, агрессию, тревогу (Dinges et al., 1997; Anderson and Platten, 2011; Kamphuis et al., 2012; Minkel et al., 2012), и суицидальные мысли и поведение (Joiner, 2007; Stubbs et al., 2016). Эмоциональные эффекты дефицита сна связаны не только с повышенной реактивностью на негативные стимулы, но и с изменением паттернов реакции на стимулы, вызывающие удовольствие (Gujar et al., 2011). Более того, полноценный сон имеет решающее значение для консолидации памяти (Walker and Stickgold, 2004), а сон играет важную роль в подготовке мозга к формированию новых воспоминаний (Yoo et al., 2007). Недосыпание за одну ночь может повлиять на производительность гиппокампа при кодировании эпизодической памяти — эффект, связанный с измененными паттернами связи в сетях бдительности таламуса и ствола мозга (Yoo et al., 2007). Помимо воздействия на эмоциональные функции и функции памяти, недостаток сна сильно влияет на бдительное внимание (Lim and Dinges, 2008). В связи с этим была выявлена уязвимость сетей внимания и значимости к острому тотальному недосыпанию в форме снижения активности и изменения функциональной связности в этих сетях (Ma et al., 2015).
Функциональная МРТ (фМРТ) — это мощный неинвазивный метод визуализации, который измеряет гемодинамические колебания как показатель нейронной активности (Logothetis, 2002).Лучшее понимание нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нарушений сна, может быть получено путем выявления функциональных изменений связности. Исследования недосыпания с помощью фМРТ в первую очередь сосредоточены на данных о состоянии покоя. Например, Shao et al. (2014) сообщили о снижении функциональной связи в состоянии покоя между миндалевидным телом и исполнительными органами управления (например, дорсолатеральной префронтальной, передней поясной извилиной и нижней лобной частью) после 36 часов полного лишения сна (Shao et al., 2014). Повышенная функциональная связь между дорсальной связкой и дорсолатеральной префронтальной корой была продемонстрирована в другом эксперименте (Bosch et al., 2013), в котором участники спали с 3:06 утра (± 1: 36 ч) до 6:48 утра (± 2). : 48 ч). Более того, лишение сна приводит к уменьшению профилей подключения в сети режима по умолчанию (DMN) и снижению антикоррелированной активности между DMN и сетью положительных задач, как в состоянии покоя, так и во время задач визуального внимания. Эти данные свидетельствуют о том, что высокоинтегрированные (или сегрегированные) области мозга становятся менее интегрированными (или сегрегированными) во время потери сна (Sämann et al., 2010; Де Хавас и др., 2012; Йео и др., 2015).
Сетевой анализ на основе графов обеспечивает структуру, которая может использоваться для определения топологической организации коннектома человеческого мозга посредством вычисления ряда локальных и глобальных характеристик, таких как компактность, коэффициент кластеризации, характерная длина пути, модульная структура и т. Д. степень центральности и ассортативность мозговых сетей (Bullmore, Sporns, 2009, 2012; He and Evans, 2010; Meunier et al., 2010; Rubinov, Sporns, 2010; van den Heuvel and Sporns, 2013; Farahani et al., 2019). Парадигма маленького мира представляет особый интерес для характеристики организации человеческого мозга, поскольку она поддерживает эффективное разделение и интеграцию информации по областям мозга с низкими затратами на энергию и проводку и подходит для изучения сложной динамики мозга (Watts and Strogatz, 1998). Недавние исследования показали, что локальные и глобальные измерения сетей мозга претерпевают топологические изменения при различных неврологических расстройствах (Xia and He, 2011; Fornito et al., 2012; Filippi et al., 2013; Дай и Хе, 2014; Стам, 2014; Форнито и Буллмор, 2015; Гонг и Хэ, 2015; Abós et al., 2017; Fleischer et al., 2017; Ходжати и др., 2017; Джалили, 2017; Мири Аштиани и др., 2018).
Большинство предыдущих исследований, в которых теория графов применялась для отслеживания изменений мозговой активности, основаны на фМРТ в состоянии покоя (Farahani et al., 2019). Однако некоторые исследования показывают, что определенные свойства связи можно определить только путем изучения топологии мозга во время выполнения задачи (Pezawas et al., 2005; Билек и др., 2013). В этой статье мы использовали данные фМРТ на основе задач для изучения изменений функциональной связи после ограничения сна. С этой целью мы исследовали топологические изменения в паттернах функциональной связности мозга, вызванные задачей пространственной подсказки, чтобы оценить устойчивое внимание участников как при бодрствовании в состоянии покоя, так и при хроническом ограничении сна. В целом, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы изучить глобальные и локальные изменения в топологии сети между бодрствованием в состоянии покоя и условиями ограничения сна, а также суточную изменчивость в обоих условиях.Результаты могут предоставить потенциальные маркеры визуализации устойчивого нарушения внимания, вызванного хроническим дефицитом сна, а также суточной изменчивости.
Материалы и методы
Протокол эксперимента
Тринадцать здоровых женщин-участниц (средний возраст 23,4 ± 2,0 года) завершили это исследование. Все испытуемые соответствовали требованиям эксперимента, включая праворукость, доминирование правого глаза, нормальную или скорректированную до нормальной остроты зрения, а также отсутствие физических, психических расстройств и нарушений сна.Ни у одного из них не наблюдалось повышенного уровня дневной сонливости, контролируемого с помощью шкалы сонливости Эпворта (Johns, 1991), ни проблем со сном, контролируемых с помощью индекса качества сна Питтсбурга (Buysse et al., 1989). Им было выплачено вознаграждение за участие. Письменное информированное согласие было получено от всех участников перед исследованием, которое было одобрено Комитетом по биоэтике Ягеллонского университета, Польша. Причина, по которой женщины выбираются для исследования, заключается в известных гендерных различиях в потребности во сне и последствиях дефицита сна, которые у женщин сильнее, чем у мужчин (Ferrara and De Gennaro, 2001; Oginska and Pokorski, 2006).
Участники завершили исследование за три посещения: (1) тренировочный сеанс, (2) сеанс через неделю с неограниченным, полностью восстанавливающим сном, обозначенный сеанс бодрствования в состоянии покоя (RW), и (3) сеанс после недели отдыха. сокращение сна на 35%, обозначенное сеансом ограничения сна (SR). Среднее время сна в условиях RW и SR составляло 505 мин (8 ч 25 мин) ± 63 мин и 310 мин (5 ч 10 мин) ± 58 мин, соответственно. Порядок экспериментальных сессий (т.е. сессия RW и сессия хронической SR) был сбалансирован для всех участников.Сеансы были разделены как минимум на 2 недели, чтобы свести к минимуму остаточные эффекты сокращения сна на когнитивные функции, когда сеанс хронического SR предшествовал сеансу RW. Каждый эксперимент состоял из 13 последовательных запусков по 46 испытаний в каждом как в условиях RW, так и в условиях SR. За день до первого дня эксперимента участники были тщательно обучены выполнению экспериментальной задачи, чтобы избежать влияния процесса обучения на производительность. На рисунке 1 показаны этапы эксперимента в хронологическом порядке.Все участники выполняли экспериментальные задания четыре раза в течение дня: в 10:00, 14:00, 18:00 и 22:00 (в обоих сеансах). Субъекты проводили экспериментальные дни в контролируемой лабораторной среде, и применялся полупостоянный рутинный протокол, в котором комнатная температура и интенсивность света поддерживались постоянными. В дни экспериментов участникам разрешалось заниматься нетяжелой деятельностью (например, читать, смотреть видео и разговаривать). Ассистенты-исследователи наблюдали за участниками и не давали им дремать с помощью словесных напоминаний.Диеты участников в течение экспериментальных дней контролировались, чтобы избежать употребления кофеина или триптофана. Употребление алкоголя в течение предыдущей недели и экспериментальных дней не разрешалось.
Рисунок 1. Блок-схема этапов эксперимента.
Экспериментальная задача
Модифицированная задача пространственной подсказки (Posner, 1980) использовалась для оценки устойчивого внимания участников как в RW, так и в хронических состояниях SR. Стимулы, генерируемые красными лазерными диодами, отображались на горизонтальной оси на панели, интегрированной с системой саккадометра, прикрепленной к голове каждого испытуемого примерно в 3 см от глаз.На панели было пять диодов: центральный диод для фиксации, а также левый и правый диоды с углами обзора 1 ° и 10 ° для контрольных стимулов и цели соответственно. Перед каждым сеансом проводилась процедура калибровки, в которой участники трижды смотрели на каждый стимул в течение 1-секундного периода. Участников проинструктировали направлять свое внимание и взгляд от точки фиксации к целям, только если им предшествовал сигнал.
Каждое экспериментальное испытание начиналось с точки фиксации, представленной зеленым лазерным диодом в центре экрана панели (рис. 2).Одновременно подавалась реплика с помощью красного лазерного диода на 1 ° вправо или влево от точки фиксации в течение 300 мс. Через 300–800 мс (с шагом 100 мс) целевой стимул мигал в течение 500 мс под углом 10 ° вправо или влево от точки фиксации, после чего следовал интервал между испытаниями от 1300 до 4300 мс. (с шагом 500 мс). Затем немедленно началось новое судебное разбирательство. Чтобы улучшить частоту дискретизации гемодинамического ответа, фаза мишени варьировалась относительно получения изображения (Josephs et al., 1997; Toni et al., 1999), что дает окончательное временное разрешение 100 мс. Задача включала стимулы с подсказками, совпадающими с целью (58%), стимулы с подсказками, несовместимыми с целью (15%), и стимулы без подсказки (27%). Последовательность испытаний была псевдорандомизирована, чтобы уравновесить представление каждого типа испытаний. В каждое измерение было включено 598 заданий. Задание длилось примерно 42 мин. Все участники подвергались воздействию одного и того же порядка стимулов с одинаковым временем, однако порядок испытаний различается между сессиями.
Рис. 2. Иллюстрация одного экспериментального испытания. Это испытание показывает неконгруэнтную задачу, потому что сигнал и цель представлены в противоположных направлениях.
Сбор данных
Данные отслеживания взгляда
Движение глаз отслеживали с помощью системы МРТ Saccadometer Research, а затем анализировали с помощью программного обеспечения Research Analyzer (Ober-Consulting, Польша). Система саккадометра измеряет движение правого глаза по горизонтальной оси с использованием прямой инфракрасной технологии.Он имеет частоту дискретизации 500 Гц, диапазон измерения угла обзора ± 20 ° и среднее пространственное разрешение 15 ‘. Саккады выявляли по скоростному критерию — движения глаз быстрее 5 ° / с.
Функциональные данные МРТ
Магнитно-резонансная томография выполнялась на МРТ-сканере Signa HDxt 1,5 Тл (GE Healthcare Systems, Милуоки, США). Анатомические изображения всего мозга высокого разрешения были получены с помощью T 1 -взвешенной объемной МРТ с множеством эхо-сигналов, и всего было получено 60 аксиальных срезов (размер матрицы = 512 × 512; повторение по времени TR = 25.0 с; время эхо TE = 6,0 мс; поле зрения FOV = 22 × 22 см 2 ; угол переворота = 45 °). Функциональное сканирование, зависящее от уровня оксигенации (жирный шрифт), было получено с помощью взвешенной последовательности EPI-пулей T 2 * (размер матрицы = 128 × 128; TR = 3,0 с; TE = 60 мс; угол поворота = 90 °. ). Каждое изображение всего мозга было покрыто 20 аксиальными срезами, снятыми с перемежением.
Графический анализ и вычисления
Рассматривая человеческий мозг как крупномасштабную и сложную сеть, основанные на графах методы помогают анализировать человеческий коннектом, обеспечивая математическое представление парных отношений между интересующими областями мозга (ROI).Обзор нашего конвейера анализа показан на рисунке 3. Во-первых, данные фМРТ были собраны для всех субъектов и прошли стандартную предварительную обработку с помощью пакета SPM12, которая включала временную коррекцию срезов, повторное выравнивание, совмещение изображений, нормализацию на основе сегментации и пространственную сглаживание. Примечательно, что мы не исключили эффекты задач из региональных курсов времени, потому что основанные на задачах действия превосходили спонтанные действия в состоянии покоя, и определенные профили подключения во время выполнения задачи могут быть недоступны в состоянии покоя.Затем данные были согласованы с атласом автоматической анатомической маркировки (AAL), который использовался для определения областей интереса (то есть узлов графа) для построения сети мозга. Атлас AAL разделяет весь мозг на 116 различных анатомических единиц (Tzourio-Mazoyer et al., 2002), включая 90 корковых и подкорковых областей (области 1–90), а также 26 областей мозжечка (области 91–116). Затем репрезентативный временной ход каждой области был извлечен путем усреднения ЖИРНЫХ сигналов по всем вокселям в регионе. Затем были вычислены коэффициенты корреляции Пирсона между временными рядами из всех пар регионов с последующим преобразованием их в значения z с использованием преобразования r-to-z Фишера для исправления ненормальности.На этом этапе была получена симметричная корреляционная матрица C ij (размер 116 × 116) для каждого предмета, элементом которой в позиции i , j была линейная корреляция между временными курсами регионов i и j (т. Е. Ребра графа).
Рис. 3. Схематическое изображение построения сети мозга и теоретический анализ графов с использованием данных фМРТ. После обработки (B) необработанных данных фМРТ (A) и разделения мозга на разные участки (C) из каждой области (D) было извлечено несколько временных курсов для создания корреляционной матрицы (E) .Чтобы уменьшить сложность и улучшить визуальное понимание, были построены бинарная корреляционная матрица (F) и соответствующая функциональная сеть мозга (G) , соответственно. В конце концов, путем количественной оценки набора топологических показателей был проведен анализ графов в сети связи мозга (H) . По материалам Farahani et al. (2019).
Для вычисления большинства мер графа требуются разреженные матрицы (Wang et al., 2010; Power et al., 2011).Таким образом, все корреляционные матрицы впоследствии были определены пороговыми значениями и преобразованы в двоичную форму за счет сохранения доли самых сильных связей и исключения более слабых связей (van den Heuvel et al., 2017). Эта процедура дала матрицу смежности A ij , соответствующую каждой из корреляционных матриц с ( i , j ) -й записью, равной 1, если C ij > ρ и 0 иначе. Пропорциональное значение ρ для каждой сети было выбрано индивидуально, чтобы гарантировать одинаковую плотность сети δ (которая определяется как отношение количества ребер к количеству возможных ребер в сети) по всем выборкам; эта процедура важна для сравнения свойств сети внутри субъектов или между ними (Gamboa et al., 2014). Следует отметить, что все самосоединения в двоичных матрицах (по диагонали) также были обнулены на этом этапе. На рис. 4 показана матрица смежности участника (δ = 0,08) как в условиях RW, так и в SR, с узлами, окрашенными в соответствии с функциональным членством в сети.
Рис. 4. Визуализация матрицы смежности участника в условиях (A), RW и (B), SR в 14:00, определяемых поддержанием самых сильных соединений при δ = 0.08. Сенсомоторная сеть — голубая, зрительная сеть — желтая, лобно-теменная сеть — пурпурная, сеть режима по умолчанию — синяя, подкорковая / лимбическая система — зеленая, а мозжечковая сеть — красная.
В конце концов, мы извлекли наиболее распространенные глобальные и локальные графические метрики для всех выборок по плотности сети, в диапазоне от 0,06 до 0,3 с шагом 0,01, чтобы идентифицировать топологические изменения мозга между RW и SR, а также изменения связности в течение курса. дня в обоих условиях.Выбранный диапазон плотности в значительной степени исключает образование отключенных или плотно связанных сетей (Miri Ashtiani et al., 2018). Все графические показатели в этом исследовании были рассчитаны с помощью Brain Connectivity Toolbox (BCT) (Rubinov and Sporns, 2010).
Глобальные и местные меры
Графические показатели можно разделить на две основные категории: глобальные и локальные меры (рисунок 5). Глобальные меры в первую очередь направлены на выявление функциональной сегрегации (т.е.g., коэффициент кластеризации, модульность и транзитивность; Рисунок 5A) и интеграция (например, характерная длина пути и глобальная эффективность; Рисунок 5B) информационного потока в мозговых сетях, и поэтому были вычислены здесь. Свойство small-world отображает оптимальный баланс между сегрегацией сети и интеграцией (рис. 5C). В дополнение к глобальным дескрипторам сегрегации и интеграции мы рассчитали ассортативность (рисунок 5D), глобальный показатель, отражающий устойчивость сети к случайным или преднамеренным сбоям (Rubinov and Sporns, 2010; Bullmore and Bassett, 2011; Farahani et al., 2019).
Рис. 5. Измерения на графике Глобальный (A – D) и локальный (E, F) . (A) Меры сегрегации включают коэффициент кластеризации, который вычисляет степень, в которой соседи данного узла взаимосвязаны, и модульность, которая отражает кластеры плотно связанных узлов с разреженными связями среди других кластеров. (B) Меры интеграции включают характеристическую длину пути, которая количественно определяет потенциал для передачи информации и определяется как средняя длина кратчайшего пути между узлами. (C) Small-worldness предназначен для графов, в которых большинство узлов не являются соседями, но могут быть достигнуты любым другим узлом с минимально возможной длиной пути. Сети малого мира демонстрируют промежуточный баланс между обычными и случайными сетями (т. Е. Они состоят из множества каналов ближнего действия и нескольких каналов дальнего действия), что отражает высокий коэффициент кластеризации и короткую длину пути. (D) Индекс ассортативности измеряет степень устойчивости сети к сбоям в ее основных компонентах. (E) Концентраторы относятся к узлам с высокой узловой центральностью, которые классифицируются как соединительные или провинциальные. (F) Измеряет центральность сети: степень центральности (количество соседей узла), центральность промежуточности (отношение всех кратчайших путей в сети, которые содержат данный узел), центральность близости (среднее значение кратчайших путей из данного узла). узел связного графа со всеми остальными узлами), центральность собственного вектора (самореферентный индекс, который вычисляет центральность узла на основе центральности его соседей; здесь красный узел более центральный, чем серый узел, в то время как их степени равны равно), коэффициент участия (распределение связей узла между его сообществами) и PageRank (вариант центральности собственного вектора, который используется поиском Google для определения важности страницы).Размер узлов во всех случаях пропорционален степени узла, а красные узлы (за исключением центральности собственного значения) являются наиболее центральными по отношению к соответствующему определению центральности, даже если их степени низкие. По материалам Farahani et al. (2019).
С другой стороны, локальные измерения в функциональных сетях человеческого мозга в основном обеспечивают понимание узловой центральности и плотности узлов . В сетевой нейробиологии считается, что концентраторы (соединительные или провинциальные; рис. 5E) играют ключевую роль в передаче сигналов между областями мозга во время состояния покоя и выполнения задач (Liang et al., 2013). Коннекторные концентраторы соединяют узлы, принадлежащие разным модулям, а провинциальные концентраторы несут ответственность за связывание узлов в одном модуле (He et al., 2009; Power et al., 2013). Мы вычислили наиболее широко используемые меры локального графа для оценки узловой центральности и обнаружения узловых точек в сети (рис. 5F), включая узловую степень, центральность промежуточности, центральность близости, коэффициент участия, коэффициент разнообразия, центральность подграфа, центральность K-сердцевины, Центральность PageRank и центральность собственного вектора (Boccaletti et al., 2006; Рубинов и Спорнс, 2010; Zuo et al., 2012).
Статистический анализ
Групповые различия поведенческих данных были проверены с помощью парных тестов t и критериев хи-квадрат для сравнения средних и дисперсий показателей, соответственно, бодрствования в состоянии покоя и ограничения сна. Двусторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями (ANOVA) с апостериорным тестом был проведен для оценки статистической значимости интересующего эффекта для всех глобальных и локальных свойств графа.Двумя факторами внутри субъектов были состояние (бодрствование в состоянии покоя и ограничение сна) и время (10:00, 14:00, 18:00 и 22:00). Вопросы исследования заключались в том, влияют ли состояние, время или взаимодействие этих двух факторов на топологические свойства человеческого мозга, которые были смоделированы и вычислены в виде мер графа. Для корректировки множественных сравнений (скорректированный статистический порог α = 0.05). Статистические тесты были выполнены отдельно для каждой плотности сети, δ, в диапазоне от 0,06 до 0,3 с размером шага 0,01, на каждом из вычисленных показателей графика всех выборок (т.е. 25 тестов для каждого показателя).
Результаты
Задача бдительности
Устойчивое внимание испытуемых оценивалось по трем категориям поведенческих критериев: точность, время отклика (RT) и промахи. Таблица 1 показывает результаты устойчивого внимания в этом исследовании. Точность определялась как отношение количества правильных ответов к общему количеству испытаний.Время отклика определялось как разница во времени между появлением цели и началом саккады (движения глаз быстрее 5 ° / с), если испытуемые выполнили задачу правильно. Промежутки представляют собой ответы со временем отклика более 500 мс.
Таблица 1. Показатели «Устойчивое внимание».
Свойства глобального графа
Мы наблюдали значительную разницу в характерной длине пути между условиями RW и SR ( P <0.05 при δ = 0,17–0,19, FDR исправлено), тогда как изменения p = 0,05, δ = 0,17; p = 0,01, δ = 0,18; p = 0,02, δ = 0,19 не были значимыми с точки зрения суточных вариаций или взаимодействия ( P > 0,05, скорректированный FDR). Характеристика p > 0,08 длины пути была значительно выше в SR, чем в RW в каждый из четырех моментов измерения (рис. 6A).
Рис. 6. Результаты двухфакторного повторного дисперсионного анализа для характерной длины пути и компактности при пороговых значениях 0.18 и 0,19 соответственно. (A) Результаты выявили основной эффект состояния, то есть RW по сравнению с SR ( P <0,05, FDR скорректировано), F (1,3) = 8,32, P = 0,013, но никакого влияния время нашлось. Взаимодействия между условием и временем не было ( P > 0,05, скорректированный FDR). F (1,3) = 0,36, P = 0,77. Сравнения показали, что характерные длины пути во время SR были больше, чем во время RW, во все времена выборки. (B) Результаты, как и в случае A , представляют собой основной эффект состояния ( P <0,05, FDR исправлено) F (1,3) = 6,84, P = 0,43, но не время. Не было взаимодействия между условием и временем ( P > 0,05, FDR скорректировано) F (1,3) = 0,44, P = 0,72. Анализ контрастности показал значительное снижение для всех периодов, кроме 22:00. RW, бодрствование в покое; SR, ограничение сна.
Кроме того, индекс малого мира был значительно ниже в условиях SR, чем в условиях RW ( P <0.05 при δ = 0,19, FDR скорректировано), но значимого эффекта в течение дня и значимого взаимодействия между условиями и временем не наблюдалось. p = 0,034, δ = 0,19 ( P > 0,05, скорректированный FDR). p > 0,18 Уменьшение компактности SR по сравнению с RW для отдельных интервалов в течение дня показано на рисунке 6B. Анализ контрастности был значимым для всех периодов, кроме 22:00. Визуальное представление профилей связи между условиями RW и SR для одного участника (10:00 AM, δ = 0.08) проиллюстрирован на рисунке 7 со структурой коннектограммы, определенной в программе Circos (Krzywinski et al., 2009). Разделенные области на этом графике отображаются в виде круга из радиально выровненных элементов, представляющих 116 областей мозга в шести различных модулях мозга. Цветовой спектр каждого модуля аналогичен цвету соответствующего модуля на рисунке 4, хотя каждой области присвоен уникальный код RGB (модульный переход от светлого к темному). Красные и черные кривые показывают функциональные связи между сетями и внутри них соответственно.Для обозначения каждой парцелляции была создана однозначная схема сокращений, как показано в дополнительной таблице A1.
Рисунок 7. Коннекограммы участника в обоих условиях в одно и то же ежедневное время (10:00) с пороговым значением 0,08. Фигуры слева, и , справа, относятся к RW и SR соответственно. Индекс малого мира в состоянии RW составлял 5,21, а в состоянии SR это значение уменьшилось до 4,02, что указывает на то, что сеть претерпела топологические изменения.Эти коннектограммы показывают функциональные связи внутри или через сенсомоторную сеть, зрительную сеть, лобно-теменную сеть, сеть режима по умолчанию, подкорковую / лимбическую систему и мозжечок. Каждая область мозга представлена квадратом на окружности внешнего круга. Линии, соединяющие два квадрата, представляют функциональную связность выше порога; красные линии представляют межсетевые соединения, а черные линии представляют внутрисетевые соединения. Это графическое представление коннектомики было создано в Circos (http: // circos.ca /). SMN, сенсомоторная сеть; ВН, визуальная сеть; ФПН, лобно-теменная сеть; DMN, сеть в режиме по умолчанию; LS, лимбическая система; ЦЕРБ, мозжечковая сеть.
Наконец, изучение индекса ассортативности (рисунок 8), который представляет устойчивость сети к случайным или преднамеренным повреждениям ее компонентов, не продемонстрировало убедительных доказательств изменений между SR и p > 0,23 RW ( P > 0,05, скорректированный FDR ). Однако мы обнаружили значительное снижение дневных интервалов выборки для этого показателя ( P <0.05 при δ = 0,07–0,12 с поправкой на FDR).
Рис. 8. Анализ ассортативности графиков с использованием пороговых значений фиксированных затрат (№ 25, между δ = 0,06 и δ = 0,3). При низком пороговом уровне затрат (0,07 <δ <0,12) оба условия показали значительное снижение в дневных интервалах выборки для показателя ассортативности. Никаких значимых различий при пороговых значениях высоких затрат (δ> 12) обнаружено не было.
Свойства локального графа
Таблица 2 суммирует результаты статистического анализа для показателей центральности областей мозга, которые были значимыми, по крайней мере, в пределах одного из экспериментальных факторов (т.е., условие или время) более чем в половине двоичных графиков (со значениями δ от 0,06 до 0,3 с шагом 0,01). Многочисленные значительные изменения были очевидны в лимбической системе, сети режима по умолчанию и визуальной сети, тогда как локальные измерения были в основном стабильными в сенсомоторной, лобно-теменной и мозжечковой сетях. В качестве общего представления об основных эффектах обоих факторов эксперимента (т. Е. Условий и времени) на рисунке 9 показано количество пораженных участков в каждом из шести модулей.Лимбическая система, включающая гиппокамп, парагиппокампальную извилину, миндалевидное тело, скорлупу и бледный шар, претерпела несколько изменений во время выполнения задачи на зрительное внимание в обоих полушариях. Кроме того, паттерны функциональной связи в сети режима по умолчанию с обеих сторон претерпели значительные изменения, особенно в медиальной орбитофронтальной коре, прямой и средней височной извилине. Наконец, все пораженные области внутри зрительной сети были расположены в правом полушарии, включая клин, верхнюю затылочную извилину, среднюю затылочную извилину, нижнюю затылочную извилину и веретенообразную извилину из-за доминирования правого глаза участников.
Таблица 2. Список областей интереса мозга, которые значительно различались в пределах хотя бы одного экспериментального фактора (т.е. условия или времени) в узловых свойствах более чем для половины матриц смежности (со значениями δ от 0,06 до 0,3 в шаг 0,01).
Рис. 9. Представление модульных изменений из-за экспериментальных факторов (т.е. состояния и времени) по отношению к обоим полушариям. Здесь из-за возможного совпадения двух тестовых факторов рассматривается общий эффект.SMN, сенсомоторная сеть; ВН, визуальная сеть; ФПН, лобно-теменная сеть; DMN, сеть в режиме по умолчанию; LS, лимбическая система; CERB мозжечковая сеть.
Согласно скорректированным значениям p в таблице 2, наибольшие топологические изменения между состояниями RW и SR (обозначены надстрочным индексом c ) наблюдались в правой дополнительной моторной области, правой средней области, правом гиппокампе, правой миндалине и т. Д. правая клиновидная мышца, левая веретеновидная извилина, левая скорлупа, левый бледный шар, левая средняя височная извилина и правое полушарие мозжечка (долька 10).Напротив, мы обнаружили области мозга правой дополнительной моторной зоны, правой медиальной лобной извилины, медиальной орбитофронтальной коры, правой прямой извилины, левой парагиппокампальной извилины, левой миндалины, правой клиновидной кости, правой верхней затылочной извилины, правой средней затылочной извилины, левой нижней теменная долька, правая скорлупа, правая средняя височная извилина и правое полушарие мозжечка (доли 6, 10), которые функционально изменялись в течение дня в большинстве локальных измерений графика (обозначены верхним индексом t ).
Примечательно, что не было регионов с метриками центральности близости и разнообразия, для которых изменения были бы статистически значимыми в более чем половине пороговых графиков смежности. Кроме того, показатели промежуточности и подграфа были менее восприимчивы к топологическим изменениям мозга, чем остальные меры центральности, включая узловую степень, участие, K-сердцевинность, собственный вектор и центральность PageRank.
В качестве визуального представления локальных свойств функциональных сетей в анализе на уровне группы на рисунке 10 представлена средняя коннектограмма для всех 13 участников в четырех различных вариантах лечения (т.е., RW / 10: 00AM, RW / 10: 00PM, SR / 10: 00AM и SR / 10: 00PM) при пороговом значении 0,08. Внутри самого внешнего круга, который представляет собой фрагменты мозга, были созданы пять круговых тепловых карт для отображения пяти локальных показателей, связанных с соответствующими фрагментами. Двигаясь к центру круга, измеряются степень центральности, коэффициент участия, центральность K-сердцевины, центральность собственного вектора и PageRank. Значение каждой локальной меры указывается с помощью сопоставления цветовой схемы, которая варьировалась от минимума до максимума набора данных.Значения локальных показателей являются результатом усреднения этих показателей по всем индивидуумам. Кроме того, при построении связей в каждой коннекограмме сначала усреднялись корреляционные матрицы всех участников соответствующего лечения, а затем матрица результатов бинаризовалась с пороговым значением 0,08.
Рис. 10. Средняя коннекограмма для всех участников при четырех различных режимах (т. Е. RW / 10: 00AM, RW / 10: 00PM, SR / 10: 00AM и SR / 10: 00PM).Разделенные области на крайнем круге представляют 116 областей мозга AAL. Этот внешний круг описывает пять внутренних круговых тепловых карт, построенных для отображения значений пяти локальных показателей. Диапазон для каждой из этих мер составляет от минимального до максимального предполагаемого значения. Ближе к центру круга этими мерами являются центральность степени, коэффициент участия, центральность K-сердцевины, центральность собственного вектора и PageRank. Значения всех показателей, а также функциональные связи в каждой из коннекограмм выводятся из среднего значения всех индивидуумов в соответствующем лечении.
Обсуждение
Насколько нам известно, это первое исследование фМРТ, основанное на задачах, для оценки изменений связности всего мозга после сокращения сна, а также суточной изменчивости с помощью теоретико-графовых показателей. Наше исследование показало два основных вывода в отношении глобальных и локальных критериев, соответственно: (1) характерная длина пути, ограниченность и ассортативность были значительно изменены в результате дефицита сна или суточной изменчивости, однако ни условия сна, ни временной интервал в течение дня оказал основное влияние на уровне значимости 0.05 о значениях глобальной эффективности, локальной эффективности, коэффициента кластеризации, транзитивности и модульности; (2) метрики локального графа были смещены в основном по лимбической системе (особенно в гиппокампе, парагиппокампальной извилине и миндалине), сети режима по умолчанию и визуальной сети, однако они были в основном стабильными в сенсомоторной, лобно-теменной и мозжечковой сетях.
В качестве меры глобальной интеграции рост характерной длины пути в SR отражает неэффективность глобальной передачи информации в архитектуре мозга, когда организм испытывает недостаток сна.Более того, как и в предыдущем исследовании (Ferri et al., 2008), наши результаты показали, что сеть мозга проявляет свойство маленького мира во время достаточного сна и в условиях недосыпания, однако значения в режиме недосыпания были значительно ниже, чем те, которые были получены в режиме недосыпания. при нормальном бодрствовании, что противоречит результатам состояния покоя, полученным Liu et al. (2014). Согласно Bassett и Bullmore (2006), высокий коэффициент кластеризации и короткая длина пути в сетях малого мира приводят к балансу между минимизацией стоимости проводки и максимизацией информационного потока между компонентами сети, что указывает на локальную специализацию и глобальную интеграцию в организации мозга. в то же время (Watts, Strogatz, 1998; Рубинов, Спорнс, 2010).Следовательно, более низкие значения ограниченности пространства в состоянии дефицита сна по сравнению с бодрствованием во время задачи пространственной метки, как правило, демонстрируют менее оптимальную топологию сети и большую стоимость проводки. В конце концов, наши результаты показали снижение ассортативности сети в течение дня, что частично совпадает с выводами Li et al. (2018). Примечательно, что пониженная ассортативность связана с уменьшенной тенденцией узла связываться с другими узлами с той же или подобной степенью (Newman, 2003; Foster et al., 2010), что снижает вероятность того, что ближайший концентратор спасет неисправный узел. По сути, ассортативность — это мера отказоустойчивости сети. Следовательно, согласно нашим выводам, производительность мозга снижается в течение дня с утра до ночи из-за наличия уязвимых узлов.
Плотно связанные узлы и сетевые концентраторы сильно влияют на функциональную интеграцию и сегрегацию мозговой организации, вызывая потерю гибкости сети при повреждении. Чтобы исследовать влияние дефицита сна или суточных ритмов на региональные свойства, несколько показателей центральности были рассчитаны как локальные характеристики для каждой из 116 областей интереса.В таблице 2 приведены многочисленные существенные изменения в этих локальных показателях. Соответственно, лимбическая система, включающая гиппокамп, парагиппокампальную извилину, миндалевидное тело, скорлупу и бледный шар, на двусторонней основе испытала самые топологические изменения среди модулей мозга во время выполнения нашей задачи на зрительное внимание. Эти результаты согласуются с другими результатами на основе фМРТ, предполагающими, что одна ночь недосыпания может повлиять на производительность гиппокампа в кодировании памяти (Yoo et al., 2007) и нарушить функциональные паттерны связности таламуса (Yoo et al., 2007) и миндалины (Shao et al., 2014). Наши результаты показали, что, помимо лимбической системы, профили связности в сети режима по умолчанию претерпели значительные изменения в обоих полушариях, особенно в медиальной орбитофронтальной коре, прямой (или прямой извилине) и средней височной извилине, что согласуется с предыдущими данными. исследований (Gujar et al., 2010; Sämann et al., 2010; De Havas et al., 2012; Yeo et al., 2015). Примечательно, что все пораженные области в визуальной сети были расположены в правом полушарии из-за доминирования правого глаза участников (Rombouts et al., 1996). Учитывая большее количество значимых значений p в таблице 2, связанных с временным фактором (обозначенным верхним индексом t ), чем фактором условий (обозначенным верхним индексом c ), суточные колебания, по-видимому, имеют большее влияние на реконфигурацию функциональная связь мозга, чем сокращение сна.
Следует отметить несколько проблем и будущих направлений, касающихся настоящего исследования. Во-первых, размер нашей выборки был относительно небольшим.Хотя результаты были поразительными, небольшой размер выборки может ограничить трансляционную ценность наших результатов. Поэтому для подтверждения наших результатов потребуются дальнейшие исследования с более крупными и независимыми образцами. Во-вторых, мы использовали атлас AAL для определения 116 узлов графа для построения сети мозга. Однако нет единого мнения относительно того, какая схема разделения мозга является оптимальной для определения сетевых узлов и построения графов связности мозга (Hayasaka and Laurienti, 2010). Различные атласы могут приводить к разным топологическим свойствам в коннектоме человека.Таким образом, для обеспечения надежности анализа воспроизводимость первичных результатов может быть оценена с помощью нескольких схем парцелляции в разных пространственных масштабах, особенно с высоким разрешением (Stanley et al., 2013). В-третьих, ранние методы оценки компактности в реальных системах иногда имеют серьезные ограничения, такие как неправильная диагностика регулярных решеток как структуры маленького мира, недостаток внимания к взвешенным графам и пренебрежение вариациями плотности сети и силы соединений.К счастью, исследователи недавно добились больших успехов в устранении этих ограничений, представив новые меры для измерения малых размеров мира (Rubinov and Sporns, 2010; Telesford et al., 2011; Bolaños et al., 2013; Muldoon et al., 2016). Применение этих недавно представленных показателей к будущим исследованиям коннектома может привести к широкому прогрессу в архитектуре малого мира. В-четвертых, несколько методов, основанных на теории, недавно начали подчеркивать выдающуюся роль машинного обучения, алгоритмической оптимизации и параллельных вычислений в анализе фМРТ (Cohen et al., 2017). Таким образом, внедрение современных методов, таких как анализ мультивоксельных паттернов (MVPA), сверточная нейронная сеть (CNN) и генеративные модели, а затем их согласование с теоретическими концепциями графов, может позволить новому поколению исследований трансформировать знания о нейронных представлениях в сложных условиях. сети мозга. Наконец, важность воспроизведения гиппокампа для целостности сети во время недосыпания может стать еще одним интересным направлением будущих исследований (Kumaran, 2012), которое может решить актуальные вопросы, связанные с функцией гиппокампа в отсутствие сна.
Заключение
Настоящие результаты, основанные на теоретико-графических измерениях, подчеркивают динамические изменения функционального коннектома человека, вызванные дефицитом сна, и то, как они отклоняются от суточной изменчивости. Региональные временные курсы были извлечены из каждого участника во время задачи пространственной метки в разное время, а затем были построены соответствующие матрицы смежности. Изучая обычно используемые глобальные и локальные меры графа, мы обнаружили, что характерная длина пути, компактность и ассортативность были значительно изменены в результате потери сна или суточных ритмов.Однако ни условие, ни время измерения не оказали главного влияния на глобальную эффективность, локальную эффективность, коэффициент кластеризации, транзитивность или модульность. Метрики локального графа были изменены в основном в лимбической системе, сети режима по умолчанию и визуальной сети. Напротив, они были в основном стабильными в сенсомоторной, лобно-теменной и мозжечковой сетях.
Заявление о доступности данных
Экспериментальные данные фМРТ доступны с перепиской MF, vonfrovitz @ gmail.com; [email protected]
Заявление об этике
Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по биоэтике Ягеллонского университета, Польша. Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.
Авторские взносы
MF и TM разработали лабораторный эксперимент и контролировали сбор данных. MF, AD, EB и HO внесли свой вклад в сбор и подготовку данных. AD, EB и HO внесли свой вклад в сбор и подготовку данных.FF и WK провели исследование и моделирование данных. Ф.Ф. подготовил первоначальный вариант рукописи. MF, WK и PD контролировали все аспекты подготовки рукописей, исправлений, редактирования и окончательного содержания. Все авторы внесли свой вклад в интеллектуальное содержание рукописи.
Финансирование
Это исследование было частично поддержано грантом Министерства науки и высшего образования Польши №106 283935, выданным MF (PI) Ягеллонского университета, Краков, Польша.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.01087/full#supplementary-material
Сноски
- http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
- http://www.brain-connectivity-toolbox.net/
Список литературы
Абос А., Баджо Х. К., Сегура Б., Гарсия-Диас А. И., Компта Ю., Марти М. Дж. И др.(2017). Распознавание когнитивного статуса при болезни Паркинсона с помощью функциональной коннектомики и машинного обучения. Sci. Rep. 7, 1–13. DOI: 10.1038 / srep45347
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Андерсон, К., Платтен, К. Р. (2011). Лишение сна снижает торможение и усиливает импульсивность к негативным стимулам. Behav. Brain Res. 217, 463–466. DOI: 10.1016 / j.bbr.2010.09.020
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Бенджамини, Ю., и Хохберг, Ю. (1995). Контроль уровня ложного обнаружения: практичный и эффективный подход к множественному тестированию. J. R. Stat. Soc. Сер. В 57, 289–300. DOI: 10.1111 / j.2517-6161.1995.tb02031.x
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Билек, Э., Шафер, А., Охс, Э., Эсслингер, К., Зангл, М., Плихта, М. М. и др. (2013). Применение высокочастотной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции к DLPFC изменяет функциональное взаимодействие префронтально-гиппокампа человека. J. Neurosci. 33, 7050–7056. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3081-12.2013
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Боккалетти, С., Латора, В., Морено, Ю., Чавес, М., и Хванг, Д. У. (2006). Сложные сети: структура и динамика. Phys. Реп. 424, 175–308. DOI: 10.1016 / j.physrep.2005.10.009
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Боланьос М., Бернат Э. М., Хе Б. и Авиенте С. (2013). Взвешенная мера сети малого мира для оценки функциональной связности. J. Neurosci. Методы 212, 133–142. DOI: 10.1016 / j.jneumeth.2012.10.004
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Bosch, O.G., Rihm, J. S., Scheidegger, M., Landolt, H.-P., Stampfli, P., Brakowski, J., et al. (2013). Недостаток сна увеличивает связность дорсальных связей с дорсолатеральной префронтальной корой головного мозга у людей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 904
, 19597–19602. DOI: 10.1073 / pnas.1317010110PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Буллмор, Э., и Спорнс, О. (2009). Сложные сети мозга: теоретико-графический анализ структурных и функциональных систем. Nat. Rev. Neurosci. 10, 186–198. DOI: 10.1038 / nrn2575
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Буллмор, Э. Т., и Бассет, Д. С. (2011). Графы мозга: графические модели коннектома человеческого мозга. Annu. Преподобный Clin. Psychol. 7, 113–140. DOI: 10.1146 / annurev-Clinpsy-040510-143934
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Байссе, Д.Дж., Рейнольдс, К. Ф., Монк, Т. Х., Берман, С. Р., и Купфер, Д. Дж. (1989). Индекс качества сна Питтсбурга: новый инструмент для психиатрической практики и исследований. Psychiatry Res. 28, 193–213. DOI: 10.1016 / 0165-1781 (89)
-4PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Коэн, Дж. Д., Доу, Н., Энгельхардт, Б., Хассон, У., Ли, К., Нив, Ю. и др. (2017). Вычислительные подходы к анализу фМРТ. Nat. Neurosci. 20, 304–313. DOI: 10.1038 / № 4499
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Дай, З., и Хе, Ю. (2014). Нарушение структурных и функциональных коннектомов мозга при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Neurosci. Бык. 30, 217–232. DOI: 10.1007 / s12264-013-1421-0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Де Хавас, Дж. А., Паримал, С., Сун, С. С., Чи, М. В. Л. (2012). Лишение сна снижает возможности подключения к сети в режиме по умолчанию и антикорреляцию во время отдыха и выполнения задач. Neuroimage 59, 1745–1751. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2011.08.026
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Dinges, J. D. F., Pack, F., Williams, K., Gillen, K. A., Powell, J. W., Ott, G.E., et al. (1997). Депривация сна и стрессоры: данные о повышенном негативном влиянии на легкие стрессоры при недосыпании. Сон 20, 267–277. DOI: 10.1037 / a0026871
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Фарахани, Ф.В., Карвовски В., Лайтхолл Н. Р. (2019). Применение теории графов для выявления паттернов связности в сетях человеческого мозга: систематический обзор. Фронт. Neurosci. 13: 585. DOI: 10.3389 / fnins.2019.00585
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ферри Р., Рундо Ф., Бруни О., Терцано М. Г. и Стэм К. Дж. (2008). Функциональная связь различных диапазонов ЭЭГ смещается в сторону организации небольших сетей во время сна. Clin.Neurophysiol. 119, 2026–2036. DOI: 10.1016 / j.clinph.2008.04.294
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Филиппи, М., ван ден Хеувель, М. П., Форнито, А., Хе, Ю., Хулсхоф Пол, Х. Э., Агоста, Ф. и др. (2013). Оценка системной дисфункции в головном мозге с помощью коннектомики на основе МРТ. Lancet Neurol. 12, 1189–1199. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (13) 70144-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Флейшер, В., Радец, А., Чолак, Д., Мутураман, М., Гонсалес-Эскамилла, Г., Зипп, Ф. и др. (2017). Теоретическая основа графов сетей мозга при рассеянном склерозе: обзор концепций. Неврология 403, 35–53. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2017.10.033
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Форнито, А., Буллмор, Э. Т. (2015). Коннектомика: новая парадигма понимания болезней мозга. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 733–748.DOI: 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.011
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Фостер, Дж. Г., Фостер, Д. В., Грассбергер, П., и Пачуски, М. (2010). Направление грани и структура сетей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 10815–10820. DOI: 10.1073 / pnas.0912671107
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гамбоа, О. Л., Тальазукки, Э., фон Вегнер, Ф., Джуркоан, А., Валь, М., Лауфс, Х. и др.(2014). Производительность рабочей памяти у ранних пациентов с РС обратно пропорциональна увеличению модульности в сетях функциональной связи в состоянии покоя. Neuroimage 94, 385–395. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2013.12.008
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гоэль Н., Рао Х., Дурмер Дж. С. и Дингес Д. Ф. (2009). Нейрокогнитивные последствия недосыпания. Семин. Neurol. 29, 320–329. DOI: 10.1055 / s-0029-1237117.Нейрокогнитивный
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гуджар, Н., Ю, С.-С., Ху, П., и Уокер, М. П. (2010). Беспокойный отдыхающий мозг: лишение сна изменяет активность в сети, работающей по умолчанию. J. Cogn. Neurosci. 22, 1637–1648. DOI: 10.1162 / jocn.2009.21331
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гуджар, Н., Ю, С.-С., Ху, П., и Уокер, М. П. (2011). Лишение сна усиливает реактивность сетей вознаграждения мозга, искажая оценку положительных эмоциональных переживаний. J. Neurosci. 31, 4466–4474. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3220-10.2011
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Хаясака С., Лауриенти П. Дж. (2010). Сравнение характеристик регионального и воксельного сетевого анализа в данных фМРТ в состоянии покоя. Neuroimage 50, 499–508. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2009.12.051
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Хэ, Ю., Ван, Дж., Ван, Л., Чен, З. Дж., Янь, К., Ян, Х. и др. (2009). Раскрытие внутренней модульной организации спонтанной мозговой активности у людей. PLoS One 4: e5226. DOI: 10.1371 / journal.pone.0005226
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ходжати, С. Х., Эбрагимзаде, А., Хазаи, А., и Бабаджани-Фереми, А. (2017). Прогнозирование преобразования из MCI в AD с использованием фМРТ в состоянии покоя, теоретико-графического подхода и SVM. J. Neurosci. Методы 282, 69–80. DOI: 10.1016 / j.jneumeth.2017.03.006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Джалили, М. (2017). Графический теоретический анализ болезни Альцгеймера: различение пациентов с AD от здоровых людей. Инф. Sci. 384, 145–156. DOI: 10.1016 / j.ins.2016.08.047
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Джозефс О., Тернер Р. и Фристон К. (1997). Событие, связанное с f МРТ. Hum. Brain Mapp. 5, 243–248. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0193 (1997) 5: 4 <243 :: AID-HBM7> 3.0.CO; 2-3
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кампхуис Дж., Меерло П., Колхас Дж. М. и Лансел М. (2012). Плохой сон как потенциальный причинный фактор агрессии и насилия. Sleep Med. 13, 327–334. DOI: 10.1016 / j.sleep.2011.12.006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кауфманн, Т., Эльвсосхаген, Т., Алнес, Д., Зак, Н., Педерсен, П., Норбом, Л. Б. и др. (2016). Функциональный коннектом мозга сильно изменяется из-за недостатка сна. Neuroimage 127, 324–332. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2015.12.028
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Krzywinski, M., Schein, J., Birol, I., Connors, J., Gascoyne, R., Horsman, D., et al. (2009). Circos ?: информационная эстетика для сравнительной геномики. Genome Res. 19, 1639–1645. DOI: 10.1101 / gr.092759.109.19
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кумаран, Д. (2012). Какие представления и вычисления подтверждают вклад гиппокампа в обобщение и умозаключение? Фронт.Гм. Neurosci. 6: 157. DOI: 10.3389 / fnhum.2012.00157
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ли З., Чен Р., Гуань М., Ван Э., Цянь Т., Чжао К. и др. (2018). Нарушение топологии сети мозга при хроническом бессоннице: исследование с помощью фМРТ в состоянии покоя. Neuroimage Clin. 18, 178–185. DOI: 10.1016 / j.nicl.2018.01.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Лян, X., Цзоу, Q., He, Y., и Ян, Y.(2013). Сочетание функциональной связи и регионального мозгового кровотока раскрывает физиологическую основу сетевых узлов человеческого мозга. Proc. Natl. Акад. Sci. США 904
, 1929–1934 гг. DOI: 10.1073 / pnas.12140PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Логотетис, Н. К. (2002). Нейронная основа сигнала функциональной магнитно-резонансной томографии, зависящего от уровня кислорода в крови. Philos. Пер. R. Soc. Лондон. Сер. B Biol. Sci. 357, 1003–1037.DOI: 10.1098 / rstb.2002.1114
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ма, Н., Дингес, Д. Ф., Баснер, М., и Рао, Х. (2015). Как острая полная потеря сна влияет на обслуживающий мозг: метаанализ нейровизуализационных исследований. Сон 38, 233–240. DOI: 10.5665 / sleep.4404
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Менье, Д., Ламбьотт, Р., Буллмор, Э. Т. (2010). Модульная и иерархически модульная организация сетей мозга. Фронт. Neurosci. 4: 200. DOI: 10.3389 / fnins.2010.00200
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Минкель, Дж. Д., Бэнкс, С., Хтайк, О., Морета, М. К., Джонс, К. В., Макглинчи, Е. Л. и др. (2012). Депривация сна и стрессоры: данные о повышенном негативном влиянии на легкие стрессоры при недосыпании. Эмоция 12, 1015–1020. DOI: 10.1037 / a0026871
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Мири Аштиани, С.Н., Далири, М. Р., Бехнам, Х., Хоссейн-Заде, Г. А., Мехрпур, М., Мотамед, М. Р. и др. (2018). Измененные топологические свойства мозговых сетей у ранних пациентов с РС, выявленные с помощью фМРТ, связанных с когнитивными задачами, и теории графов. Biomed. Сигнальный процесс. Контроль 40, 385–395. DOI: 10.1016 / j.bspc.2017.10.006
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ньюман, М. Э. Дж. (2003). Структура и функции сложных сетей. SIAM Rev. 45, 167–256.
Google Scholar
Огинская, ул., и Pokorski, J. (2006). Утомляемость и настроение коррелируют с продолжительностью сна в трех возрастных социальных группах: школьники, студенты и сотрудники. Хронобиол. Int. 23, 1317–1328. DOI: 10.1080 / 07420520601089349
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Пезавас, Л., Мейер-Линденберг, А., Драбант, Э. М., Верчински, Б. А., Муньос, К. Е., Колачана, Б. С. и др. (2005). Полиморфизм 5-HTTLPR влияет на взаимодействия поясной извилины и миндалины человека: механизм генетической предрасположенности к депрессии. Nat. Neurosci. 8, 828–834. DOI: 10.1038 / nn1463
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Пауэр, Дж. Д., Коэн, А. Л., Нельсон, С. М., Виг, Г. С., Барнс, К. А., Черч, Дж. А. и др. (2011). Функциональная сетевая организация человеческого мозга. Neuron 72, 665–678. DOI: 10.1016 / j.neuron.2011.09.006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Пауэр, Дж. Д., Шлаггар, Б. Л., Лессов-Шлаггар, К.Н., Петерсен С. Э. (2013). Свидетельства наличия узлов в сетях функционального мозга человека. Нейрон 79, 798–813. DOI: 10.1016 / j.neuron.2013.07.035
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Rombouts, S.A.R.B., Barkhof, F., Sprenger, M., Valk, J., and Scheltens, P. (1996). Функциональная основа окулярного доминирования: результаты функциональной МРТ (фМРТ). Neurosci. Lett. 221, 1–4. DOI: 10.1016 / S0304-3940 (96) 13260-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Земанн, П.Г., Талли, К., Спормейкер, В. И., Веттер, Т. К., Хольсбор, Ф., Верле, Р. и др. (2010). Повышенное давление во время сна снижает функциональную связность в состоянии покоя. МАГМА 23, 375–389. DOI: 10.1007 / s10334-010-0213-z
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Шао, Ю., Лэй, Ю., Ван, Л., Чжай, Т., Цзинь, X., Ни, В. и др. (2014). Изменение функциональной связи миндалины в состоянии покоя после 36 часов полного лишения сна. PLoS One 9: e112222.DOI: 10.1371 / journal.pone.0112222
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Стэнли, М. Л., Мусса, М. Н., Паолини, Б. М., Лайдей, Р. Г., Бёрдетт, Дж. Х., и Лауриенти, П. Дж. (2013). Определение узлов в сложных мозговых сетях. Фронт. Comput. Neurosci. 7: 169. DOI: 10.3389 / fncom.2013.00169
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Стаббс Б., Ву Ю., Прина А. М., Ленг Ю. и Коско Т. Д. (2016). Популяционное исследование связи между нарушением сна и суицидальным поведением у людей с психическими заболеваниями. J. Psychiatr. Res. 82, 149–154. DOI: 10.1016 / j.jpsychires.2016.07.025
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Телесфорд, К. К., Джойс, К. Э., Хаясака, С., Бурдетт, Дж. Х. и Лауриенти, П. Дж. (2011). Повсеместное распространение сетей малого мира. Brain Connect. 1, 367–375. DOI: 10.1089 / brain.2011.0038
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Tobaldini, E., Costantino, G., Solbiati, M., Cogliati, C., Кара Т., Нобили Л. и др. (2017). Сон, недосыпание, вегетативная нервная система и сердечно-сосудистые заболевания. Neurosci. Biobehav. Ред. 74, 321–329. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2016.07.004
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Тони И., Шлютер Н. Д., Джозефс О., Фристон К. и Пассингем Р. Э. (1999). Активность, связанная с сигналами, установками и движением в человеческом мозге: исследование фМРТ, связанное с событием. Cereb. Cortex 9, 35–49.DOI: 10.1093 / cercor / 9.1.35
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D., Crivello, F., Etard, O., Delcroix, N., et al. (2002). Автоматическая анатомическая маркировка активаций в SPM с использованием макроскопической анатомической парцелляции головного мозга одного пациента MNI MRI. Neuroimage 15, 273–289. DOI: 10.1006 / nimg.2001.0978
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
van den Heuvel, M.П., де Ланге, С. К., Залески, А., Сегин, К., Йео, Б. Т. Т., и Шмидт, Р. (2017). Пропорциональное определение пороговых значений в функциональных сетях подключения фМРТ в состоянии покоя и последствия для исследований коннектома, контролируемых пациентом: проблемы и рекомендации. Neuroimage 152, 437–449. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2017.02.005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ван, Дж., Цзо, X., Хе, Ю., Буллмор, Э. Т., и Форнито, А. (2010). Графический сетевой анализ функциональной МРТ в состоянии покоя. Фронт. Syst. Neurosci. 4:16. DOI: 10.3389 / fnsys.2010.00016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ся, М., и Хэ, Ю. (2011). Магнитно-резонансная томография и теоретический анализ графов сложных сетей мозга при нервно-психических расстройствах. Brain Connect. 1, 349–365. DOI: 10.1089 / brain.2011.0062
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Йео, Б. Т. Т., Танди, Дж., И Чи, М. В. Л. (2015).Функциональная связь во время бодрствования в состоянии покоя предсказывает уязвимость к недосыпанию. Neuroimage 111, 147–158. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2015.02.018
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ю, С. С., Ху, П. Т., Гуджар, Н., Джолес, Ф. А., и Уокер, М. П. (2007). Дефицит способности формировать новые человеческие воспоминания без сна. Nat. Neurosci. 10, 385–392. DOI: 10.1038 / nn1851
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Цзо, X.N., Ehmke, R., Mennes, M., Imperati, D., Castellanos, F. X., Sporns, O., et al. (2012). Центральная роль сети в функциональном коннектоме человека. Cereb. Cortex 22, 1862–1875. DOI: 10.1093 / cercor / bhr269
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Терапия ограничения сна при бессоннице
Доктор Алекс Димитриу, 12 марта 2019 г.
Бессонницы знают все о хорошей гигиене сна. Они снизили температуру в спальне, повесили затемняющие комнату жалюзи, исключили никотин, кофеин и жидкости перед сном, приняли теплые ванны и изгнали электронные устройства из спальни.Многие пробовали снотворное, отпускаемое по рецепту, но на следующий день почувствовали слабость. Естественные средства релаксации и сна могли быть успокаивающими и успокаивающими, но в остальном бесполезны, поскольку регулярные ночи спокойного, восстанавливающего сна оставались недостижимыми. Проблемы с засыпанием или длительные периоды бодрствования в ночное время, или слишком раннее пробуждение, или комбинации всех трех факторов сохраняются для миллионов людей. Эти люди, страдающие хронической бессонницей, могут быть кандидатами на кажущуюся противоречивую терапию, известную как «ограничение сна».”
Ограничение сна — это поведенческая терапия бессонницы, направленная на переобучение мозга для более эффективного сна и устранение продолжительных периодов бодрствования в ночное время. Это можно было бы точнее назвать ограничением «времени в постели», поскольку оно ограничивает время, проведенное в постели, временем, фактически проведенным во сне. Идея состоит в том, что времяпрепровождение в постели, ворочаясь и ворочаясь, способствует бессоннице, заставляя мозг связывать время в постели с бодрствованием. Так что, если вы можете научить мозг ассоциировать время в постели со сном, а не с тревогой из-за невозможности уснуть, вы будете спать более эффективно и спокойно.По этой причине рекомендуется, если вы не можете заснуть в течение пятнадцати минут или около того, вы должны встать с постели и сесть или полежать спокойно в другом месте, пока вы не почувствуете себя готовым ко сну, и только затем вернуться в постель. Со временем вы будете постепенно увеличивать время в постели по мере того, как больше спите.
Более эффективный сон означает больше времени на сон по сравнению со временем, проведенным в постели. Эффективность сна можно рассчитать, разделив количество часов, проведенных во сне, на количество часов, проведенных в постели. Таким образом, если вы проводите восемь часов в постели, но спите только шесть часов, эффективность вашего сна составит 6/8 или 75%.В идеале эффективность сна должна приближаться к 100%. Терапия ограничения сна начинается с ограничения времени нахождения в постели. На этом этапе программы вы можете почувствовать усталость и недосыпание, но если вы будете придерживаться этого, вы постепенно увеличите время в постели и время сна.
Вот как работает терапия ограничения сна:
Первый шаг — определить, сколько в среднем вы действительно спите. В течение двух недель ведите журнал, в котором записывайте количество часов, которые вы спите каждую ночь, а затем рассчитывайте среднее значение.Добавление тридцати минут к вашему среднему времени сна — это ваше начальное время в постели. Например, если вы в среднем спите пять с половиной часов в сутки, ваше первоначальное время в постели будет шесть часов. (Примечание: во избежание нарушения функционирования на следующий день не оставайтесь в постели менее 5,5 часов, даже если вам кажется, что вы спите меньше.)
Установите одинаковое время пробуждения каждое утро, включая выходные, независимо от того, сколько вы спали прошлой ночью.
Рассчитайте время отхода ко сну, работая в обратном направлении от времени пробуждения, исходя из времени, проведенного вами в постели.Если вы ложитесь спать шесть часов, а просыпаетесь в 6 часов утра, вам пора ложиться спать в полночь. Не ложитесь спать до полуночи, даже если до этого вы чувствуете сонливость.
Через неделю или две по этому графику вы, вероятно, обнаружите, что эффективность вашего сна улучшилась — вы меньше бодрствуете ночью. Когда эффективность вашего сна стабилизируется примерно на 85%, увеличьте время сна на пятнадцать минут, ложившись спать на пятнадцать минут раньше. Добавляйте пятнадцать минут к своему времени в постели каждую неделю, пока не почувствуете, что вы хорошо отдохнули и не хотите спать в течение дня, а эффективность вашего сна составит около 90%.
Советы: Избегайте сна. В частности, не засыпайте вечером перед телевизором. Примерно за час до сна отдохните чем-нибудь расслабляющим, например, почитайте, послушайте тихую музыку или примите теплую ванну.
Исследования показали, что терапия с ограничением сна является эффективным безмедикаментозным методом преодоления бессонницы, но точно так же, как не всем нужно спать по восемь часов в сутки, терапия ограничения сна подходит не всем. С помощью терапевта по поведенческому сну, который поможет оценить ваши индивидуальные потребности и проконтролировать терапию, вы можете обнаружить, что хороший ночной сон вполне доступен.
Алекс Димитриу, доктор медицины, является основателем Menlo Park Psychiatry & Sleep Medicine в Менло-Парке, Калифорния. Он имеет двойной сертификат по психиатрии и медицине сна.
Ограничение сна и CBTI | Стэнфордское здравоохранение
Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (CBTI): ограничение сна
Эта процедура, разработанная Артуром Спилманом, предназначена для устранения продолжительных пробуждений посреди ночи. Он не направлен на ограничение фактического времени сна, а, скорее, на первоначальное ограничение времени, проведенного в постели.Последующие шаги заключаются в постепенном увеличении времени, проведенного в постели. Первоначальное время отхода ко сну — это обычно среднее время сна за ночь за последнюю неделю. Однако время, разрешенное в постели, не должно быть менее 5,5 часов, даже для людей, которые спят менее 5,5 часов в сутки.
Например, рассмотрим человека, который ложится спать в 23:00. и встает с постели в 8:00, но спит в среднем всего 6 часов за ночь. На первом этапе этой процедуры этот человек будет находиться в постели всего 6 часов (например,г., с 12:00 до 6:00). Это звучит жестко, но примерно через неделю будет заметное уменьшение времени, проведенного без сна посреди ночи.
Обычно люди испытывают заметное улучшение качества сна после недели ограниченного времени в постели, но они также понимают, что не высыпаются. В этом случае следующим шагом будет постепенное увеличение времени, проведенного в постели, на 15–30 минут, при условии, что бодрствование посреди ночи остается минимальным.
За каждым новым продлением времени в постели следят как минимум в течение недели перед переходом к следующему продлению. Решение о том, когда продлить время в постели, основывается на процентном соотношении времени сна по сравнению со временем, проведенным в постели. Это называется эффективностью сна. Если средняя эффективность сна составляет 85% и более, время в постели увеличивается. Если оно ниже 80%, время сна дополнительно ограничивается. В остальном время в постели остается неизменным. Существует несколько вариантов этой процедуры, и терапевт выбирает тот, который лучше всего подходит индивидуальному пациенту.Во всех вариантах процедура продолжается до тех пор, пока не будет достигнута точка, после которой дальнейшее продление не требуется, поскольку полученного количества сна достаточно для оптимальной дневной функции.
.
I’m curious to find out what blog system you have been using?
I’m experiencing some minor security problems with my latest blog and I would like to
find something more safe. Do you have any solutions?
I every time spent my half an hour to read this weblog’s
content all the time along with a cup of coffee.
I am perpetually thought about this, thank you for posting.
Here is my homepage :: Pure Keto Burn
What’s up mates, its wonderful pіece of writing regarding teachingand fulⅼy explained, keep it up alll the timе.
My homepage; Eagles Band T Shirt
I was just searching for this info for some time. After six hours
of continuous Googleing, at last I got it in your website.
I wonder what’s the lack of Google strategy that do not rank this kind of informative
web sites in top of the list. Normally the top websites are full
of garbage.
My website: Insights CBD (http://forum.adm-tolka.ru/viewtopic.php?id=744266)
I was suggested this website by my cousin. I’m not sure whether this post
is written by him as no one else know such detailed about
my problem. You’re incredible! Thanks!
First off I want to say wonderful blog! I had a quick question in which I’d like to ask if you don’t mind.
I was interested to find out how you center
yourself and clear your head before writing. I have had difficulty clearing
my thoughts in getting my thoughts out there. I truly do take pleasure in writing but it just seems like the first 10 to
15 minutes are lost simply just trying to figure out how to begin.
Any recommendations or hints? Thanks!
Your means of explaining everything in this piece
of writing is really good, all can easily know it, Thanks a
lot.
Here is my blog :: IceHouse Portable AC Reviews
Wow! This blog looks exactly like my old one!
It’s on a completely different subject but it has pretty much the same page layout
and design. Great choice of colors!
Oh my goodness! Awesome article dude! Thank you, However I
am having problems with your RSS. I don’t understand the reason why I am
unable to join it. Is there anybody getting identical RSS issues?
Anybody who knows the solution will you kindly respond?
Thanx!!
I am regular reader, how are you everybody? This piece
of writing posted at this web site is genuinely
nice.
My site … Ketoroll
For hottest information you have to go to see internet and on web I found this website as a best website for latest updates.
What’s Taking place i’m new to this, I stumbled upon this I’ve discovered It
positively helpful and it has aided me out loads.
I hope to contribute & assist different users like its aided
me. Good job.
Hi there, I do think your site could possibly be having browser compatibility problems.
When I look at your site in Safari, it looks fine however, when opening in I.E., it has some overlapping issues.
I simply wanted to give you a quick heads up! Besides that,
great site!
Undeniably imagine that that you stated. Your favourite justification appeared to be at the
web the easiest thing to be mindful of. I say to
you, I definitely get annoyed whilst other people think about concerns that they plainly don’t realize about.
You controlled to hit the nail upon the top as well as defined out the entire thing
with no need side-effects , folks can take a signal. Will
probably be again to get more. Thank you!
My web blog: VigorMax Male Enhancement (vip5.moisait2021.ru)
Yes! Finally something about website.
Hello.This article was really remarkable, especially since I was looking for thoughts on this matter last
Tuesday.
my homepage: Vibrance Labs Ketoroll
Great delivery. Outstanding arguments. Keep up
the good spirit.
My web blog Bio Shed Keto Slim (bibliodigital.escoladocaminho.com)
This post will assist the internet users for creating new blog or even a weblog from start to end.
What’s up Dear, are you in fact visiting this website daily, if so
then you will absolutely take pleasant know-how.
Hello! I just wish to give you a big thumbs up for your
excellent info you have got here on this
post. I am coming back to your blog for more soon.
Feel free to visit my homepage … Eagle CBD Gummies Reviews
Hi there friends, how is all, and what you desire to say about this piece of writing, in my view its truly amazing in favor of me.
I do not even know how I ended up here, but I thought this post was
good. I do not know who you are but definitely you are going to a famous blogger if you aren’t already
😉 Cheers!
Thanks for your marvelous posting! I actually enjoyed reading it, you can be a great author.
I will ensure that I bookmark your blog and will come back later in life.
I want to encourage continue your great work, have a nice evening!
my site :: Green CBD Gummy Bears
What’s up friends, its great post on the topic of educationand
entirely defined, keep it up all the time.
It’s amazing in favor of me to have a site, which is useful
in favor of my knowledge. thanks admin
What’s up everybody, here every one is sharing such experience, thus it’s good to read this web site, and I used to go to see this blog everyday.
Since the admin of this web site is working, no doubt very soon it will be renowned, due to its quality contents.
Thanks for the marvelous posting! I genuinely enjoyed reading it, you could
be a great author.I will ensure that I bookmark your blog and may
come back from now on. I want to encourage you to continue your great work, have a
nice weekend!
Thank you for your site post. Jones and I are actually saving for just a new
guide on this issue and your writing has made
people like us to save all of our money. Your thoughts really
resolved all our questions. In fact, in excess of what we had known just before we found
your great blog. We no longer have doubts and a troubled mind because you
have completely attended to each of our needs above.
Thanks
my web page Vibrance Labs Ketoroll
I’ve recently started a blog, the information you provide on this website has helped me greatly.
Thank you for all of your time & work.
Feel free to surf to my blog; Insights CBD Gummies Review
Hi, this weekend is good designed for me, as this time i am reading this fantastic informative paragraph here at my home.
Aweѕome post.
Here is my blog — waⅼlpaper anime (https://www.bookmarking-maze.win)
Pretty portion of content. I just stumbled upon your web site and in accession capital to assert that I acquire in fact
enjoyed account your blog posts. Anyway I will be subscribing
in your feeds or even I fulfillment you get entry to persistently quickly.
my web site :: True Burn Keto Pills (librarius.main.jp)
I’m really impressed with your writing skills as well as with the layout on your blog.
Is this a paid theme or did you modify it yourself?
Either way keep up the excellent quality writing, it is rare to see a nice
blog like this one today.
Also visit my web page :: Infinuity CBD Gummies Review
(http://www.meteoritegarden.com)
Ahaa, its fastidious dialogue regarding this piece of writing here at this webpage, I have
read all that, so at this time me also commenting here.
My web site Colonbroom
I do believe all of the concepts you’ve presented for your
post. They’re really convincing and can definitely work.
Still, the posts are too short for newbies. May just you please
prolong them a bit from next time? Thank you for the post.
Feel free to visit my web-site: ketorol review (Forum.adm-tolka.Ru)
Every weekend i used to pay a quick visit this web page, for the reason that i
want enjoyment, since this this website conations in fact good funny data too.
Hello my friend! I wish to say that this article is awesome, great written and include
approximately all significant infos. I would like to see more posts like this .
my blog; Ketorol Reviews
Oh my goodness! Amazing article dude! Thank you, However I am experiencing issues with your RSS.
I don’t understand the reason why I can’t subscribe to it.
Is there anybody else having the same RSS problems? Anyone
who knows the answer can you kindly respond? Thanx!!
Feel free to surf to my blog post … Sparkling CBD
I’ve been surfing online more than three hours today, yet
I never found any interesting article like yours. It’s
pretty worth enough for me. In my opinion, if all web owners and bloggers made good content as you did, the
net will be much more useful than ever before.
Feel free to surf to my homepage Aizen Power
Fastidious replies in return of this issue with solid arguments and telling all regarding that.
Thanks for any other magnificent post. The place else may anybody get that kind of information in such a perfect way of writing?
I have a presentation subsequent week, and I’m on the look for such information.
Hi to every body, it’s my first visit of this webpage; this blog contains amazing
and in fact good material for visitors.
Feel free to visit my blog post … Infinuity CBD Gummies
I got this site from my buddy who told me about this web site and now this time I am browsing
this web site and reading very informative articles or reviews here.
I always used to read article in news papers but
now as I am a user of internet so from now I am using net for posts,
thanks to web.
If you wish for to take much from this piece of writing then you have
to apply such techniques to your won website.
Also visit my blog :: Luiresse Review
Hello would you mind letting me know which web host you’re
using? I’ve loaded your blog in 3 different browsers and I must say this blog
loads a lot faster then most. Can you recommend a good hosting provider at a reasonable
price? Cheers, I appreciate it!
Hello, everything is going sound here and ofcourse every one is sharing information, that’s genuinely excellent, keep
up writing.
I like this site very much, Its a real nice spot to read and find information.
Look at my web site — Optimum Keto Review (http://tsw1.home.pl)
hey there and thank you for your information – I have definitely picked
up something new from right here. I did however expertise
some technical points using this site, as I experienced to reload the website a lot of
times previous to I could get it to load correctly. I had been wondering if your
web hosting is OK? Not that I am complaining, but sluggish loading instances times will very frequently affect your placement in google and could damage your high-quality score if advertising and marketing with Adwords.
Anyway I am adding this RSS to my e-mail and could look out for much more of your respective
exciting content. Make sure you update this again soon.
Quality content is the crucial to be a focus for the viewers to pay a visit the web page, that’s what
this web site is providing.
I all the time emailed this webpage post page to all my associates, for the reason that if like
to read it afterward my friends will too.
We’re a group of volunteers and starting a new scheme in our community.
Your website offered us with valuable information to work on. You’ve done a formidable job and our whole community will be thankful to
you.
Here is my blog post: Viking XL Keto Reviews
Wonderful blog! Do you have any helpful hints
for aspiring writers? I’m planning to start my own site
soon but I’m a little lost on everything. Would you advise starting with a free platform like
Wordpress or go for a paid option? There are so many options out there that I’m totally confused ..
Any recommendations? Kudos!
Its not my first time to pay a quick visit this web page, i am browsing this website
dailly and take nice facts from here all the time.
This is a great tip especially to those new to the blogosphere.
Short but very precise info… Thank you for sharing this one.
A must read post!
Hey there, You’ve done an excellent job. I will definitely digg it
and for my part suggest to my friends. I am confident they’ll be benefited from this web site.
My webpage Arctos Air Conditioner
Wow, incredible blog layout! How long have you been blogging for?
you make blogging look easy. The overall look of your web
site is excellent, let alone the content!
Definitely believe that which you stated. Your favorite justification appeared to be on the internet the easiest thing
to be aware of. I say to you, I certainly get annoyed while people think about worries that they just
don’t know about. You managed to hit the nail upon the top as well as defined out the
whole thing without having side-effects , people can take a signal.
Will probably be back to get more. Thanks
Great — I should certainly pronounce, impressed with your web
site. I had no trouble navigating through all the tabs and related info ended up being truly easy to do to access.
I recently found what I hoped for before you know
it at all. Reasonably unusual. Is likely to appreciate it for
those who add forums or anything, site theme .
a tones way for your customer to communicate. Excellent task.
Feel free to visit my webpage … Vigor Max Male Enhancement Review
Some really wonderful blog posts on this website, appreciate it for contribution.
Feel free to surf to my page … Viking XL Keto BHB — vip5.moisait2021.ru —
Hi there great blog! Does running a blog similar to this take a lot of
work? I’ve very little understanding of computer programming but I was hoping to start my own blog soon. Anyhow, if
you have any recommendations or tips for new blog owners please share.
I know this is off topic however I just had to ask. Appreciate it!
My blog — Vialis Male Enhancement Formula
I loved up to you will receive performed right here.
The sketch is tasteful, your authored material stylish.
nevertheless, you command get got an edginess over that you
wish be delivering the following. in poor health without a doubt come more earlier again as precisely the
similar nearly very regularly within case you protect this increase.
my blog … True Burn Keto (forum.canerildes.com)
Hey there! Would you mind if I share your blog with my myspace group?
There’s a lot of people that I think would really appreciate your content.
Please let me know. Thanks
Awesome post.
Review my website — Insights CBD Review
Hi mates, pleasant article and good urging commented at this place, I
am genuinely enjoying by these.
I’m not sure why but this web site is loading extremely slow for me.
Is anyone else having this issue or is it a problem on my end?
I’ll check back later and see if the problem
still exists.
If you are going for best contents like me,
simply pay a visit this website all the time for the reason that it provides
feature contents, thanks
Hello there! I could have sworn I’ve been to this blog before but after reading through some of the post I realized it’s new to me.
Anyways, I’m definitely happy I found it and I’ll be bookmarking and checking
back often!
Here is my site: Niva CBD Gummies; http://librarius.main.jp,
I believe that is among the most significant information for me.
And i’m glad studying your article. But should commentary on some general issues, The web site style is perfect,
the articles is actually great : D. Good activity, cheers
Feel free to surf to my web page; Insights CBD
Hey there just wanted to give you a brief heads up and let you
know a few of the pictures aren’t loading properly. I’m not sure why but I think its a linking issue.
I’ve tried it in two different web browsers and both show the same outcome.
Take a look at my blog post: SynoGut Review
Its good as your other content :D, regards for putting up.
Take a look at my web blog :: Infinuity CBD Reviews [Brandie]
Spot on with this write-up, I seriously think this site needs far more attention. I?ll probably
be returning to read through more, thanks for the advice!
My blog — Natural Burn Keto Ingredients (http://duna-anapa.net.ru)
Greetings! Very useful advice in this particular post!
It’s the little changes that will make the largest changes.
Thanks a lot for sharing!
It’s an awesome paragraph for all the internet users;
they will get benefit from it I am sure.
[url=http://cialisoraltabs.com/]cialis australia prices[/url] [url=http://buytadalafiloverthecounter.com/]tadalafil citrate[/url] [url=http://tadalafilxrem.com/]brand cialis online us pharmacy[/url] [url=http://hydroxychloquinenova.com/]plaquenil eye[/url] [url=http://tadalafilask.com/]cheap online cialis[/url] [url=http://viagraxd.com/]over the counter viagra substitute[/url] [url=http://tadalafilgenericpill.com/]tadalafil india[/url] [url=http://sildenafilcitrateb.com/]price of viagra 50mg in india[/url] [url=http://bestivermectinforsale.com/]stromectol 3 mg tablet price[/url] [url=http://ihealthblue.com/]valtrex medicine cost[/url]
[url=https://sildenafilbm.com/]buy sildenafil pills[/url]
[url=https://tadalafilcv.com/]cialas[/url]
[url=http://buyviagrawithoutrx.com/]sildenafil generic india[/url]
[url=http://trazodoneforsale.online/]trazodone hydrochloride[/url] [url=http://reallevitra.online/]levitra singapore[/url] [url=http://healthppr.online/]plaquenil skin rash[/url] [url=http://metforminnorx.online/]metformin 850 mg buy online[/url] [url=http://oraltadalafil.online/]generic tadalafil 2018[/url] [url=http://doxycyclinesale.online/]how to get doxycycline without prescription[/url]
[url=http://sildenafilqtab.com/]sildenafil 10mg tablets[/url]
[url=http://hotviagraonline.online/]best buy generic viagra[/url] [url=http://mdcialis.online/]buy cialis online canada paypal[/url] [url=http://a4pharmacy.online/]top online pharmacy[/url] [url=http://internetpharmacyone.online/]online pharmacy[/url] [url=http://viagrasilcitrate.online/]price of viagra in india[/url]
[url=https://ebuyivermectin.com/]cost of stromectol[/url]
[url=https://cialisws.online/]cialis india cheap[/url] [url=https://buysildenafilv.online/]buy sildenafil online europe[/url]
[url=https://tadalafiliv.com/]tadalafil 2.5 mg daily[/url]
[url=https://iotapharm.com/]online pharmacy australia[/url]
[url=https://cialispillsbestbuy.com/]60 mg cialis online[/url]
[url=http://ivermectintbs.com/]ivermectin canada[/url]
[url=http://buycialiswithnorx.com/]generic tadalafil price[/url]
[url=http://buyviagramedication.com/]where to get female viagra pills[/url]
[url=https://erectafil24.online/]buy erectafil 20[/url] [url=https://dexamethasonedexona.online/]16 mg dexamethasone[/url]
[url=https://ivermectinc.com/]ivermectin tablet price[/url]
[url=http://cialisdiscountcoupons.com/]generic cialis medication[/url]
[url=https://ivermectinpillsotc.online/]ivermectin 10 ml[/url] [url=https://buysildenafilv.online/]sildenafil for sale[/url]
[url=http://tadalafilxrem.com/]cialis from mexico[/url]
[url=http://doxycyclinem.com/]price of doxycycline in india[/url]
[url=http://chemcialis.online/]australia cialis[/url] [url=http://cialisxtabs.online/]buy generic cialis online 40mg[/url] [url=http://afdviagra.online/]viagra tablet india[/url] [url=http://metformingl.online/]metformin online[/url] [url=http://tadalafil24h.online/]tadalafil 2.5 mg tablets[/url] [url=http://cialisbuyx.online/]canada pharmacy cialis[/url] [url=http://effviagra.online/]buy generic viagra online usa[/url]
[url=https://modefinil.com/]modafinil daily use[/url]
[url=https://sildenafilbr.com/]canadian pharmacy viagra online[/url]
[url=http://buytadalafilpills.online/]tadalafil tablets 10mg in india[/url] [url=http://ivermectin365.online/]price of ivermectin liquid[/url] [url=http://myhealthow.online/]fildena 100 usa[/url] [url=http://tadalafilgenericm.online/]tadalafil canada cost[/url] [url=http://cialisdiscountpills.online/]buy cialis online free shipping[/url] [url=http://viagramedical.online/]viagra pills online australia[/url] [url=http://metforminnorx.online/]can you buy metformin in mexico[/url]
[url=https://buytadalafilgenericpills.com/]purchase tadalafil online[/url]
[url=http://sildenafilqtab.com/]buy viagra pills from canada[/url]
[url=https://cialisws.online/]generic cialis canada online pharmacy[/url] [url=https://cialismoz.online/]order cialis online cheap[/url]
[url=http://tadalafilgenericpill.com/]20 mg tadalafil[/url]
[url=https://ivermectinx.com/]ivermectin buy uk[/url]
[url=http://aolpharmacy.online/]cheapest pharmacy for prescriptions without insurance[/url] [url=http://viagragif.online/]generic viagra sale[/url] [url=http://cialisplusviagra.online/]cialis low price[/url] [url=http://viagrasli.online/]viagra 100 mg price canada[/url] [url=http://a4drugstore.online/]canadianpharmacy com[/url] [url=http://wellbutrinpills.online/]wellbutrin 25 mg[/url] [url=http://cialissmart.online/]can you buy cialis over the counter in australia[/url] [url=http://viagraed.online/]viagra tablets[/url]
[url=http://buytadalafiltb.com/]tadalafil 20 mg buy online[/url]
[url=https://ivermectinq.com/]stromectol coronavirus[/url]
[url=http://cialisoraltabs.com/]online drugstore cialis[/url]
[url=http://sildenafilqr.com/]viagra online purchase singapore[/url]
[url=https://tadalafilbuyb.com/]cialis 36[/url]
[url=https://tadalafilns.com/]lowest price tadalafil[/url]
[url=http://sildenafilcitratenx.com/]sildenafil uk otc[/url]
[url=http://ivermectinworx.com/]stromectol 3mg[/url]
[url=https://genericsildenafilx.com/]sildenafil prices in canada[/url]
[url=http://tadalafilbuyb.com/]daily cialis generic[/url]
[url=https://buyivermectindrug.com/]buy ivermectin pills[/url]
[url=http://cialisld.com/]cheap india cialis[/url]
[url=https://hydroxychloroquinezf.com/]plaquenil brand[/url]
[url=http://cialissup.com/]cialis from australia[/url] [url=http://flomaxpills.com/]noroxin tablets 400mg[/url] [url=http://sildenafilqr.com/]viagra cream price in india[/url] [url=http://ivermectinpillstock.com/]ivermectin 9 mg[/url] [url=http://cialisrr.com/]tadalafil price in india[/url] [url=http://buyivermectinnorx.com/]buy ivermectin for humans australia[/url] [url=http://ivermectintabsotc.com/]ivermectin australia[/url] [url=http://avodartmed.com/]avodart generic[/url] [url=http://genericsildenafilx.com/]order sildenafil 100mg[/url] [url=http://viagranc.com/]generic viagra online 25mg[/url]
[url=http://ivermectinworx.com/]ivermectin 0.5% lotion[/url]
[url=http://abctadalafil.com/]cialis pharmacy[/url]
[url=https://buyivermectinoverthecounter.com/]ivermectin tablet price[/url]
[url=http://ivermectinpillstock.com/]ivermectin 3[/url]
[url=https://cialissup.com/]price of generic cialis[/url]
[url=https://sildenafiltv.com/]buying viagra from canada[/url]
[url=http://buyivermectinwithoutprescription.com/]ivermectin virus[/url]
[url=https://tadalafilonlinebuy.com/]tadalafil generic sale buy[/url]
[url=https://wowviagra.com/]viagra mexico online[/url]
[url=https://cialisld.com/]buy generic cialis australia[/url]
[url=https://genericsildenafilx.com/]sildenafil 50mg coupon[/url]
[url=https://ibuyviagra.com/]viagra non prescription[/url]
[url=http://ivermectinepharm.com/]stromectol 3mg[/url]
[url=https://tadalafilimpt.com/]cialis 20 mg generic india[/url]
[url=http://urviagra.com/]viagra prescription usa[/url]
[url=https://urviagra.com/]where can i buy viagra cheap online[/url]
[url=https://viagrasilcitrate.com/]viagra capsule[/url]
[url=http://sixtabs.com/]clomid for sale online[/url]
[url=http://viagragenx.com/]generic viagra from india online[/url]
[url=http://viagrasilcitrate.com/]ed viagra[/url]
[url=https://sildenafilcitratetb.com/]order sildenafil online uk[/url]
[url=http://fluoxetineantidepressant.com/]prozac 60 mg tablet[/url]
[url=http://cialisbuyingonline.com/]india cialis online[/url]
[url=https://ivermectinabuy.com/]stromectol brand[/url]
[url=https://viagrazoom.com/]sildenafil price uk[/url]
[url=https://metforminmedicine.com/]cost of glucophage in india[/url]
[url=http://drugstoreglobe.com/]cheapest online pharmacy india[/url] [url=http://cialisgenr.com/]cialis generic cheap[/url] [url=http://sildenafilfe.com/]sildenafil 20 mg without a prescription[/url] [url=http://sildenafilcitratee.com/]canadian pharmacy sildenafil 100mg[/url] [url=http://tadalafil2x.com/]can you buy tadalafil online[/url] [url=http://usppharm.com/]acyclovir online no prescription[/url] [url=http://ivermectin25h.com/]buy stromectol canada[/url] [url=http://doxycyclineforsale.com/]cheap doxycycline tablets[/url] [url=http://rxivermectin.com/]stromectol 12mg[/url] [url=http://ivermectinshipping.com/]ivermectin rx[/url]
[url=https://ivermectinaforsales.com/]ivermectin 6mg dosage[/url]
[url=https://cialisnf.com/]price of cialis in australia[/url]
[url=http://buyivermectinmedicine.com/]ivermectin generic[/url]
[url=https://tadalafilxz.com/]tadalafil 22 mg[/url]
[url=http://modafinilpillsforsale.com/]how to get provigil prescription[/url]
[url=https://ivermectinforhumansonline.com/]buy ivermectin stromectol[/url]
[url=https://fluoxetineantidepressant.com/]prozac cost in uk[/url]
[url=http://genericsildenafiltabs.com/]sildenafil 100mg india[/url]
[url=https://fourpills.com/]dapoxetine pills for sale[/url]
[url=https://buytadalafilgen.com/]tadalafil 30mg tablet[/url]
[url=http://fourpills.com/]dapoxetine drug in india[/url]
[url=https://sixtabs.com/]where can i buy clomid without a prescription[/url]
[url=https://doxycyclineforsale.com/]can i buy 40mg doxycycline online[/url]
[url=http://modafinilpillsforsale.com/]modafinil buy online nz[/url]
[url=http://tadalafiloraltabs.com/]generic cialis 10mg[/url]
[url=https://onlinesalepills.com/]singapore sildalis[/url]
[url=https://sildenafilxm.com/]price for sildenafil 20 mg[/url]
[url=https://cialisbuyx.com/]compare cialis[/url]
[url=http://sildenafillight.com/]order sildenafil no prescription[/url]
[url=https://tadalafilfor.sale/]tadalafil generic canada[/url]
[url=http://viagraffp.com/]cheaper viagra[/url]
[url=http://viagrapills.forsale/]viagra generic canada price[/url]
[url=http://ibuyivermectin.com/]ivermectin 6mg dosage[/url]
[url=https://ivermectinxp.com/]ivermectin tablets uk[/url]
[url=https://sildenafilxtabs.com/]sildenafil rx[/url]
[url=https://viagraxdrug.com/]can you buy viagra without a prescription[/url]
[url=https://cialisdz.com/]cialis tablets canada[/url]
[url=https://cialisrt.com/]generic cialis online usa[/url]
[url=https://tadalafilqtab.com/]tadalafil tablets prices[/url]
[url=https://cialisjtab.com/]can i buy cialis online[/url]
[url=https://cialisrt.com/]cialis 5 mg tablets cost[/url]
[url=http://ivermectinforsale2021.com/]ivermectin oral 0 8[/url]
[url=http://tadalafil.forsale/]generic tadalafil 20 mg canada[/url]
[url=https://molnupiravir.sale/]molnupiravir malaysia price[/url]
[url=http://cialis.wiki/]cialis 100mg price[/url]
[url=http://buyivermectn.com/]stromectol coronavirus[/url]
[url=https://tadalafilwithnoprescription.com/]30 mg tadalafil[/url]
[url=http://cialis.wiki/]how to order cialis from india[/url]
[url=http://pilltadalafil.com/]generic cialis 2017 usa[/url]
[url=http://tadalafiledtablet.com/]can you buy cialis online[/url]
[url=http://viagramtabs.com/]viagra for sale in india[/url]
[url=https://viagramab.com/]generic viagra online 50mg[/url]
[url=http://sildenafillight.com/]buy sildenafil without prescription cheap[/url] [url=http://cialis.quest/]cialis brand price[/url] [url=http://zoviraxx.com/]zovirax 800 mg price in india[/url] [url=http://cwpills.com/]lisinopril 5 mg buy[/url] [url=http://sildenafilztabs.com/]25 mg viagra price[/url]
[url=http://molnupiravir.sale/]molnupiravir capsules 200 mg[/url]
[url=http://cialisopills.com/]generic cialis soft gel[/url]
[url=http://viagrapills.forsale/]viagra medication[/url]
[url=https://tadalafil.sale/]tadalafil 5mg tablets[/url]
[url=http://sildenafilcitabs.com/]where can i purchase viagra over the counter[/url] [url=http://tadalafilhtab.com/]tadalafil lowest price[/url] [url=http://sildenafil.doctor/]sildenafil tablet in india[/url] [url=http://cialisitabs.com/]can you buy generic cialis[/url] [url=http://ordrviagra.com/]female viagra 100mg price in india[/url] [url=http://viagra.gen.in/]cheap viagra online canadian pharmacy[/url] [url=http://sildenafilztabs.com/]viagra buy india[/url] [url=http://hydroxychloroquine.forsale/]plaquenil 200 mg daily[/url] [url=http://cialisjtab.com/]buy cheap cialis from canada[/url] [url=http://viagraest.com/]where to get viagra prescription[/url]
[url=https://viagraremedy.com/]best viagra online[/url]
[url=https://buyivermectn.com/]stromectol liquid[/url]
[url=https://pharmacyonline.sale/]no rx pharmacy[/url]
[url=https://ivermectinxp.com/]stromectol pills[/url]
[url=https://tadalafilhtab.com/]purchase tadalafil[/url]
[url=https://orderingtadalafil.com/]cheap cialis online usa[/url]
[url=http://generictadalafilbuy.com/]tadalafil prescription cost[/url]
[url=https://genericviagraorder.com/]purchase viagra online without prescription[/url]
[url=https://buybrandviagra.com/]online viagra canada[/url]
[url=https://ordersildenafilgeneric.com/]female viagra pill for sale[/url]
[url=https://cialis.red/]buy cialis online in usa[/url]
[url=https://irnpharm.com/]buy ivermectin canada[/url]
[url=https://viagra.lat/]order viagra with paypal[/url]
[url=https://brandandgeneric.com/]stromectol south africa[/url]
[url=https://generic24h.com/]stromectol tab 3mg[/url]
[url=https://extrasildenafil.com/]viagra generic 100mg[/url]
[url=http://sildenafilotablets.com/]sildenafil buy online usa[/url]
[url=https://tadalafilbuys.com/]tadalafil tablets 10 mg online[/url]
[url=https://cialis.onl/]cialis daily 2.5 mg cost[/url]
[url=https://tadalafil.cheap/]tadalafil cost uk[/url]
[url=http://ivermectin.center/]price of stromectol[/url]
https://www.smseruya.com/product/clarins-multi-intensive-eye-concentrate/
[url=http://efftadalafil.com/]cialis pills from canada[/url]
[url=https://brandandgeneric.com/]stromectol cream[/url]
[url=https://tadalafil.cheap/]tadalafil tablets 2.5 mg[/url]
[url=http://cialis.red/]can i buy cialis over the counter in canada[/url] [url=http://usildenafil.com/]sildenafil buy cheap[/url] [url=http://cialisgenerictablets.com/]cialis without a prescription[/url] [url=http://viagraov.com/]prescription viagra 100mg[/url] [url=http://tadalafilext.com/]lowest price tadalafil[/url] [url=http://cialisedrem.com/]generic cialis for sale online[/url] [url=http://generic24h.com/]ivermectin 1 cream 45gm[/url] [url=http://sildenafilpk.com/]viagra pills 50 mg[/url] [url=http://viagra.cfd/]can you buy viagra in australia[/url] [url=http://sildenafilotablets.com/]buy viagra sale[/url]
[url=https://fiftypills.com/]stromectol 12mg online[/url]
[url=https://pillsmore.com/]ivermectin pills human[/url]
[url=http://efftadalafil.com/]cost cialis canada[/url]
[url=http://ivermectin.plus/]ivermectin 5[/url]
[url=http://cialisut.com/]over the counter cialis 2017[/url]
[url=http://pillsmore.com/]stromectol covid 19[/url]
[url=http://cialisonlinebuy.com/]cialis online purchase[/url] [url=http://viagraov.com/]viagra buy in australia[/url] [url=http://sildenafil.blue/]best price for sildenafil 100 mg[/url] [url=http://sildenafilotablets.com/]generic sildenafil otc[/url] [url=http://ivermectin.quest/]price of ivermectin[/url] [url=http://essviagra.com/]buy viagra online 100mg[/url] [url=http://tadalafilext.com/]cheap tadalafil 40 mg[/url] [url=http://ncialis.com/]canadian cialis pills[/url] [url=http://sildenafil.quest/]how much is generic sildenafil[/url] [url=http://cialispillsbuy.com/]where to buy cialis in south africa[/url]
[url=https://pillsmore.com/]ivermectin 0.5 lotion[/url]
[url=https://tadalafil.quest/]generic tadalafil 60 mg[/url]
[url=https://generic24h.com/]stromectol cvs[/url]
[url=https://viagra.cfd/]where to buy generic viagra online[/url]
[url=http://gcialis.com/]cialis best price uk[/url]
[url=http://sildenafil.coupons/]price for generic viagra[/url]
[url=http://ivermectin.plus/]ivermectin 3 mg tablet dosage[/url]
[url=https://viagramof.com/]viagra prescription price[/url]
[url=http://usildenafil.com/]sildenafil 60[/url]
[url=http://generictadalafilbuy.com/]tadalafil lowest price[/url]
[url=https://viagrampills.com/]viagra from india[/url]
[url=http://prosildenafil.com/]where to purchase sildenafil[/url]
[url=http://generictadalafilbuy.com/]tadalafil 10mg from canada[/url]
[url=http://viagra.gdn/]viagra online from canada generic[/url]
[url=https://cialishuge.com/]cialis cost canada[/url]
[url=http://tadalafilremedy.com/]mexico rx tadalafil[/url]
[url=http://sildenafilspills.com/]cheap sildenafil[/url] [url=http://viagrafdr.com/]best otc viagra[/url] [url=http://bxtadalafil.com/]tadalafil 3mg[/url] [url=http://buysildenafiltablets.com/]sildenafil canada paypal[/url] [url=http://lasix.quest/]lasix online no prescription[/url] [url=http://sildenafilcm.com/]sildenafil 20 mg over the counter[/url] [url=http://tadalafiltablet.com/]tadalafil tablets online[/url] [url=http://xviagra.com/]viagra 100mg tablet price in india[/url] [url=http://viagrabro.com/]pharmacy viagra generic[/url] [url=http://sxsildenafil.com/]sildenafil 100mg tablets price[/url]
[url=https://newsildenafil.com/]discount viagra for sale[/url]
[url=https://viagraimo.com/]purchase viagra with paypal[/url]
[url=http://sildenafilcm.com/]sildenafil 20 mg for sale[/url]
[url=http://cheaptadalafiltablets.com/]tadalafil tablet buy online[/url]
[url=http://cialis.gay/]cialis daily use cost[/url]
[url=http://ivermectinrm.com/]ivermectin usa[/url]
[url=https://cialisgenerictablets.com/]cialis 5mg daily canada[/url]
[url=http://cialiscompare.com/]cialis lilly[/url] [url=http://smcialis.com/]cialis mexico[/url] [url=http://tadalafiluc.com/]cheap 10 mg tadalafil[/url] [url=http://sildenafilcitrateorder.com/]buy sildenafil us[/url] [url=http://seroquel.quest/]buy seroquel 100mg[/url]
[url=https://gcialis.com/]price of cialis[/url]
[url=http://sildenafilcitrate.online/]buy sildenafil 20 mg[/url] [url=http://cialiserem.com/]cialis online visa[/url] [url=http://smcialis.com/]how to order cialis from canada[/url] [url=http://newtadalafil.com/]tadalafil buy canada[/url] [url=http://viagragenericonline.com/]buy viagra over the counter in australia[/url] [url=http://tadalafilpillsed.com/]tadalafil cost usa[/url] [url=http://cialistabletsonline.com/]can i order cialis online[/url] [url=http://viagragenm.com/]generic viagra online best price[/url] [url=http://onlineviagrabuy.com/]viagra generic india[/url] [url=http://cialiscompare.com/]brand name cialis from canada[/url]
[url=http://sildenafiltg.com/]generic sildenafil cost[/url]
[url=https://hydroxychloroquine.quest/]plaquenil 200 mg[/url]
[url=https://viagrarm.com/]viagra gel[/url]
[url=https://ivermectin.quest/]stromectol covid 19[/url]
[url=http://cialispills.quest/]cialis discount pharmacy[/url]
[url=http://hydroxychloroquine.quest/]quineprox 900[/url]
[url=https://ordersildenafilgeneric.com/]online purchase viagra[/url]
[url=http://viagra.gdn/]viagra for sale paypal[/url]
[url=http://sildenafilsd.com/]sildenafil tablets online[/url] [url=http://viagrabro.com/]viagra 4 sale[/url] [url=http://tadalafilpillsed.com/]pharmacy online tadalafil[/url] [url=http://tadalafilbr.com/]generic tadalafil pills[/url] [url=http://buycialis.quest/]cheap generic cialis online canadian pharmacy[/url]
[url=http://brandandgeneric.com/]stromectol online canada[/url]
[url=http://sildenafilcitrateorder.com/]60 mg sildenafil[/url]
[url=https://cialisofr.com/]where to get cialis in singapore[/url]
[url=http://cialis.promo/]cheap generic cialis from canada[/url]
[url=https://viagrampills.com/]where can you buy cheap viagra[/url]
[url=https://generictadalafilbuy.com/]tadalafil 100mg price[/url]
[url=https://extrasildenafil.com/]generic viagra[/url]
[url=https://amtadalafil.com/]generic tadalafil 5mg[/url]
[url=http://essviagra.com/]cheap generic viagra 50mg[/url]
[url=https://ordersildenafilgeneric.com/]buy viagra online usa[/url]
[url=https://tadalafilmdstore.com/]tadalafil buy canada[/url]
[url=http://cheapcialisbuy.com/]levitra cialis viagra[/url] [url=http://tadalafiltablet.com/]tadalafil india generic[/url] [url=http://sildenafilcitratemedicine.com/]buy sildenafil generic[/url] [url=http://imviagra.com/]viagra price in us[/url] [url=http://tadalafilmf.com/]tadalafil online without prescription[/url] [url=http://fluoxetine.online/]order fluoxetine[/url] [url=http://onlineviagrabuy.com/]buy female viagra from united states[/url] [url=http://cialistabletsonline.com/]cheap cialis 60 mg[/url] [url=http://sildenafilstp.com/]sildenafil buy over the counter[/url] [url=http://flomax.online/]flomax 10 mg[/url]
[url=http://tadalafil.cheap/]cost of tadalafil generic[/url]
[url=https://buybrandviagra.com/]compare prices viagra[/url]
[url=http://ivermectin.plus/]ivermectin 3mg[/url]
[url=https://hydroxychloroquine.quest/]quineprox 80[/url]
[url=https://onsildenafil.com/]where can i buy sildenafil online safely[/url]
[url=https://generictadalafilbuy.com/]buy tadalafil online usa[/url]
[url=http://cialiserem.com/]cialis 2 5 mg[/url]
[url=https://ordersildenafilpills.com/]order sildenafil[/url]
[url=https://cialis.red/]cialis 36[/url]
[url=http://sildenafilcitrategeneric.com/]sildenafil 105 mg[/url]
[url=http://tadalafilpillsed.com/]tadalafil canadian pharmacy price[/url]
[url=https://viagramof.com/]viagra on sale[/url]
[url=https://viagrampills.com/]real viagra online no prescription[/url]
[url=https://buyviagra.quest/]cost of 100mg viagra[/url]
[url=https://viagragenr.com/]generic drug for viagra[/url]
[url=http://buybrandviagra.com/]viagra for female online[/url]
[url=http://viagragenr.com/]best price for viagra[/url]
lasix https://furosemide.sbs
how much is generic viagra in canada buying viagra with mastercard ordering viagra online
buy viagra nyc how much should viagra cost buy 1000 viagra
cheapest cialis review what is the medication tadalafil taps 20mg used for? cialis cost
https://stromectolgl.com ivermectin uses
propecia 1mg tabs cheap finasteride
sports betting and casino pa sports betting online super bowl sports bet
Xeloda Allegra Pamelor
viagra brand name online sildenafil 20 how can i get viagra pills
asthma medicine https://ventolinotc.com
pictures of cialis cialis generic no prescription how much does cialis cost without insurance
tadalafil prostate tadalafil price walmart best prices for tadalafil 20mg
Artane Viagra capsules Enalapril
price of sildenafil buy viagra online using paypal sildenafil mexico cheapest
disulfiram drug class buy disulfiram online uk disulfiram reaction long term effects of antabuse
albuterol dose https://ventolinotc.com
gta online casino cars juegos de casino gratis online vegas casino online
https://belviagra.com buy viagra online canada no prescription
where can i bet on sports online william hill sports betting gal sport betting dar es salaam
z pack antibiotic from mexico z pack antibiotic cost zithromax generic brand azithromycin for sale
viagra over counter https://belviagra.com
ivermectin 12 mg — https://stromectolgl.com ivermectin without doctor prescription
best online casino for roulette best online casino nz best online roulette casino
education essay writing service essay in history college essay evaluation service
which of the following was not a result of the broken windows thesis? comparative essay thesis working thesis examples
introduction and thesis statement thesis structure example 95 thesis
argumentative essay topics 2020 cover page for essay essay contests
article rewriting services content writing services ghost writer college papers
online dissertation writing service thesis writers custom dissertation writing services
best college essay editing service leadership in nursing essay essay writing service college admission
academic writers needed help with writing a paper for college help with a paper
viagra over the counter
https://stromectoltb.com stromectol price usa
how to start a compare and contrast essay which colleges require sat essay what is an expository essay
type of essay research essay why abortion should be legal essay
book title in essay how to essay essay titles
buy disulfiram online india how much is antabuse order antabuse over the counter antabuse patient handout
hook in essay hook for essay professionalism essay
100mg viagra pill buy viagra in australia how can you get viagra
ordering cialis online in canada https://micialisno.com
cialis 20 mg price cvs tadalafil 20mg generico pictures of cialis
cost of 1mg propecia finasteride cheap generic propecia online can you buy propecia over the counter
tadalafil liquid review indian cialis cialis and viagra
where to buy viagra pills compare generic viagra prices viagra generic over the counter
online gambling review gambling sites online block online gambling
https://viagrabrsm.com buy sildenafil citrate tablets 100mg canada
argumentative essay examples essay word do my essay cheap
where to buy viagra otc pharmacy rx viagra sildenafil 50mg tablets
viagra 125 mg viagra canada purchase cheapest price for viagra 100mg
viagra super active price online order viagra in india buy viagra without prescription
sildenafil generic without a prescription sildenafil 20 mg buy online usa viagra 100
ventolin hfa inhaler side effects https://ventolinof.com
viagra europe online viagra medicine online purchase female viagra no prescription
where to get female viagra pills viagra south africa price buy viagra pills from canada
cialis et viagra — https://acheter-cialis.com tadalafil 20mg prix en pharmacie
cialis memes cialis no prescrip walgreen cialis price
research tadalafil cialis 20mg for sale tadalafil citrate
canadian meds cialis where to by cialis tadalafil 60 mg
tadalafil 20 mg e20 buy cialis shipment to russia cialis canada paypal
albuterol inhaler without an rx https://ventolinrx.com
tadalafil brand cialis vs viagra side effects new cialis commercial 2010
online viagra purchase cheap viagra pills canada sildenafil for sale usa
where can i buy priligy in usa super avana online england pharmacy priligy priligy buy online usa
tadalafil 60 best price cialis oline generic cialis online pharmacy
buy generic erectile dysfunction drugs safe — https://greatmedcenter.com best erectile dysfunction medication over the counter drugs
cialis once a day viagra vs cialis hardness cialis super active
Japonlar ne kadar yumurta yer?
buy viagra cheapest price sildenafil citrate medication buy viagra pills online uk
murka slots scatter slots topless free classic slots skill slots app smt4a
murka slots scatter slots topless free classic slots https://onlinecasinohero.com/my-konami-slots-on-facebook
viagra cialis overnight cialisis on line brand cialis online
levitra online usa viagra vs cialis vs levitra prices cialis viagra levitra generic
asthma inhalers names https://albuterolus.com
lisinopril withdrawal lisinopril side effects mayo clinic how long does lisinopril take to work
metformin mg doses glucophage 850 et ovulation glycogenolysis and metformin
dapoxetine 90mg http://dapoxe.com/ priligy in israel viagra p force
[url=http://gabapentin.click/]gabapentin 200 mg price[/url]
consumer reviews canadian pharmacies austria pharmacy online online pharmacy drop shipping
global pharmacy canada phone number canadian pharmacy viagra generic best drug store mascara
buy generic erectile dysfunction drugs over the counter — https://greatmedcenter.com levitra dysfunction medication reviews
canadian pharmacy in lakeland fl canadian pharmacy cialis 20mg canadian pharmacy ed meds
a healthcare professional is reviewing the history of a patient who is about to begin furosemide furosemide 12.5mg furosemide and hearing loss
manufacturer of atenolol atenolol ou enalapril can atenolol cause low potassium
albuterol generic name https://albuterolus.com
trazodone hydrochloride trazodone and zoloft seroquel and trazodone
bactrim handout bactrim moa bactrim for acne
furosemide 20 mg tab mylan furosemide mylan mag3 renal scan with lasix
levitra manufacturer https://otclevitra.com
stromectol canada — https://stromectolverb.com ivermectin tablets
nolvadex and progesterone nolvadex arimidex pct dosage tamoxifen tree
abruptly stopping lisinopril fosinopril hydrochlorothiazide what is lisinopril 5mg
weaning off tenormin tenormin for anxiety disorder tenormin for stage fright
bactrim allergic reaction how long does it last bactrim antibiotic for staph bactrim second trimester
furosemide 20 mg images what is furosemide taken for side effects of furosemide in dogs
glucophage tegen haargroei januvia und metformin glucophage merck sante
metronidazole for dogs cause constipation metronidazole keratosis side effects for taking metronidazole
mirena and synthroid side effects synthroid out of date is synthroid safe for pregnant women
is lyrica and gabapentin the same price of lyrica lyrica drug
does lyrica show up on a drug test side effects of lyrica 100 mg lyrica lhhh
paroxetine and trazodone does trazodone expire trazodone anticholinergic
picture of gabapentin pill is there codeine in neurontin gabapentin e depressione
valacyclovir sun sensitivity all about valacyclovir valacyclovir herpes genitale
sandoz atorvastatin calcium what generic lipitor was recalled nexium lipitor interaction
generic for lipitor atorvastatin recall cholesterol med atorvastatin lipitor (atorvastatin)
tamoxifen duration of therapy comprar nolvadex online nolvadex by gaspari nutrition
bactrim f suspensГЈo pediatrica bactrim user ratings bactrim for toothache
furosemide dosage how much potassium for 20 mg lasix furosemide 12.5 mg walmart
is there a generic cialis cheap cialis cialis 5 mg
300 mg gabapentin neurontin india gabapentin prescription cost
lisinopril effects hydrochlorothiazide and hair loss can lisinopril cause tinnitus
tenormin atenolol dosage what time of day do i take atenolol tenormin e glicemia
glucophage skin problems glucophage impotence glucophage mood swings
seachem metronidazole uk does metronidazole cause bleeding advice on taking metronidazole
tadalafil alcohol tadalafil singapore price tadalafil jelly
cialis half life tadalafil 40 mg cialis efectos secundarios
how many trazodone does it take to overdose trazodone and melatonin trazodone adverse effects
lyrica coupon free trial lyrica neuropathy what is the generic for lyrica
cipla valacyclovir cold sore pills valacyclovir can i take valacyclovir while pregnant
how long does cialis take to work tadalafil 5mg cialis generic best price
https://albyterol.com asthmatic
if i miss my synthroid going from synthroid to armour l tyrosine and synthroid
viagracialisevit best online pharmacy for cialis viagra vs cialis price
where can you buy viagra for women sildenafil in usa brand viagra without prescription
cheap viagra pills viagra uk paypal cost of sildenafil 20 mg
tadalafil 20mg canadian tadalafil cialis 20 mg what is tadalafil?
viagra buy usa cheapest viagra in united states canadian pharmacies viagra
Malegra FXT plus canadian pharmacy asthma inhalers cheap prescription drugs
tadalafil india online how long does cialis last? sublingual cialis
female viagra tablet cost viagra buy viagra 25 mg no prescription
what does levitra look like https://otclevitra.com
sildenafil citrate tablets 100 mg canadian pharmacy viagra 50 mg buy cheap viagra online canada
cialis duration cialis tadalafil 10mg tablets cialis 20 mg cost
buy sildenafil generic viagra best price buy viagra generic canada
supplements containing tadalafil comprar tadalafil generico tadalafil wiki
purchase viagra online from canada can you buy viagra viagra soft online
usc pharmacy store cvs drugstore buy canadian pharmacy
is tadalafil and cialis the same thing? cialis name prasco tadalafil
generic cialis canada cialis dosage female cialis
cheap generic viagra canada cheap viagra from canada citrate sildenafil
viagra tablets in india price viagra 100 mg tablet buy online generic sildenafil citrate 100mg
cheapest generic viagra prices where to buy sildenafil in canada can you buy female viagra over the counter
strongest viagra pill canadian pharmacy viagra sildenafil 20mg
cialis generic cialis otc cialis patent expiration 2016
sildenafil 1.5 viagra 500mg cheap generic sildenafil
sildenafil vardenafil tadalafil tadalafil tablets 60mg vardenafil vs sildenafil vs tadalafil
pharmacy stuff store pfizer viagra online pharmacy are canadian pharmacies legitimate
priligy ordonance dapoxetine 90mg Kudos. Numerous postings.
cialis vs viagra canadian pharmacy tadalafil 20 ml ingredients in cialis
cialis for free tadalafil softsules tuf-20 is tadalafil illegal
cialis [canada] cheapest tadalafil generic cialis tubs
viagra 100 mg price canada order viagra from canadian pharmacy how much is viagra
cialis onset cialis professional cialis manufacturer coupon
best otc viagra viagra for women 2013 viagra tablets for sale
caring pharmacy online store rxpharmacycoupons cheap cialis online canadian pharmacy
search canadian pharmacy does rx pharmacy coupons work canadian pharma companies
canadian pharmacy com viagra prices pharmacy Naltrexone
viagra online pharmacies order sildenafil 100mg viagra price in india online
otc viagra united states where to buy generic viagra in usa generic viagra cost
sildenafil 50mg brand name find viagra where can i get viagra in australia
cialis website cialis free sample pictures of cialis pills
buy brand viagra 100mg sildenafil 20 mg buy viagra brand
viagra 100 pill best price generic viagra online viagra tablet price
average price of sildenafil in usa 100mg 25mg viagra where to buy viagra pharmacy
sildenafil citrate & tadalafil tablets expired cialis does cialis make you last longer
You mentioned that terrifically.
price chopper pharmacy [url=https://canadianonlinepharmacybase.com/]real rx pharmacy[/url] qsymia canada pharmacy
Thanks a lot. I enjoy it!
cheapest canadian pharmacy for cialis [url=https://canadapharmacyspace.com/]a cvs pharmacy store is an example of a business[/url] mexican veterinary pharmacy online
You actually mentioned it well.
canadian pharmacy cialis reviews [url=https://canadadrugspower.com/]online medicine order discount[/url] rite aid 24 hour pharmacy store locator
sildenafil price nz sildenafil 100mg uk generic viagra 50mg price
cialis effectiveness cialis 5mg how long does it take to work buy cialis pay pal
female viagra tablet viagra tablet price in singapore order viagra from mexico
Tips nicely used..
You suggested this well!
canada online pharmacies [url=https://sopharmsn.com/]dollar store drug test[/url] review canadian pharmacy online
canadian pharmacy king usa pharmacy best online pharmacies canada
australia viagra price where can i buy viagra in usa viagra online fast shipping
cialis cialis brand 20 mg how long does it take for tadalafil to work
sildenafil canada viagra 50 female viagra cost
online pharmacy reviews online pharmacy program prescription drugs for depression
viagra sale online price generic sildenafil sildenafil canada generic
cialis vs.viagra reviews viragecialis cialis duration
pharmacy evaluating exam canada real canadian superstore pharmacy roadrunner pharmacy
cialis 5mg tadalafil site:doctoroz.com what is the cost of cialis
where can i purchase sildenafil genuine viagra australia purchase sildenafil
zoloft canadian pharmacy celecoxib canada pharmacy generic viagra online pharmacy review
cheap online cialis cialis experience reddit is tadalafil as good as cialis
pharmacy grade nolvadex cymbalta pharmacy prices online pharmacy no prescription for percocet
buying viagra with mastercard how much is viagra 50 mg buy viagra best price
cipla tadalafil review cialis at walmart what does cialis do
viagra pfizer price purchase viagra in india where to get generic viagra
average price of sildenafil in usa 100mg how to get viagra tablets viagra 800mg price
generic tadalafil cost tadalafil 20mg uk what is cialis good for
online pharmacy canada percocet order cialis at online pharmacy adipex online pharmacy diet pills
generic viagra in the usa indian generic viagra viagra tablets
buy cialis online safely buy cialis online safely buying cialis online safely
viagra pharmacy coupon benicar hct canadian pharmacy online pharmacy tretinoin
sildenafil canada where to buy cheap viagra from canada buy viagra online cheap
cialis generic release date tadalafil 20 mg over the counter drug that works like cialis
viagra order from canada australia online pharmacy viagra paypal viagra uk
cialis online europe buy cheap cialis online with mastercard cialis trial
sildenafil 100mg generic viagra 50mg tablets price in india can i buy viagra in australia
lipitor from canadian pharmacy how much does phentermine cost at the pharmacy pharmacy price of percocet
buy cialis on line without presciption liquid tadalafil iron dragon liquid cialis review
cialis vs levitra cialis for women define cialis
canadian medicine viagra price viagra in india viagra for sale
when will cialis be generic brand cialis in the us how long does it take for cialis to start working
online pharmacy kamagra codeine online pharmacy no prescription promethazine codeine syrup online pharmacy
cialis overnight online coupon cialis cialis daily side effects
cystom essay writing service https://collegeessayserv.com/ best essay w4riting service
can i buy viagra at a pharmacy co-op pharmacy viagra meijer pharmacy lipitor
lipitor generic canada pharmacy simvastatin people’s pharmacy vermox new zealand pharmacy
tramadol thailand pharmacy pharmacy viagra target pharmacy wellbutrin
levitra samples for physicians non prescription levitra cialis levitra price
essay why you want to attend college cheap essay writer college essay conclusion generator
generic sildenafil for sale in canada where to buy viagra over the counter usa viagra without a script
cialis on lone cialis 5mg best price cialis max dose
cialis 5mg how long does it take to work cialis generico tadalafil 10 pillole 20mg comprar tadalafil 40 mg en walmart sin receta houston texas
does summer vacation help or hurt students argumentative essay story writing paper creating an outline for a narrative essay can help a writer