Кпп это в квитанции: Что такое КПП организации, расшифровка, поиск КПП по ИНН — Контур.Бухгалтерия — СКБ Контур

Вопрос Как было использовано тестирование лиганда 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1) для выбора лечения ингибиторами иммунных контрольных точек для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)?

Выводы В этом когортном исследовании 45631 пациента с распространенным НМРЛ произошло существенное увеличение использования терапии ингибиторами иммунных контрольных точек первой линии среди пациентов с низкой или отрицательной экспрессией PD-L1 и пациентов без документально подтвержденного тестирования PD-L1.Это увеличение соответствовало распространению новых доказательств, подтверждающих пользу в этих группах.

Значение Полученные данные свидетельствуют о том, что использование и интерпретация биомаркера PD-L1 в качестве ориентира для лечения первой линии распространенного НМРЛ быстро реагировала на новые клинические данные.

Важность Первоначальное одобрение ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) было ограничено пациентами с высокими уровнями экспрессии лиганда 1 запрограммированной клеточной смерти (PD-L1).Однако в период после утверждения неизвестно, как новые доказательства, подтверждающие эффективность этих методов лечения у пациентов с низкой или отрицательной экспрессией PD-L1, были включены в реальную практику.

Объектив Оценить связь между тестированием PD-L1 и использованием ICI первой линии.

Дизайн, обстановка и участники В этом ретроспективном когортном исследовании (с 1 января 2011 г. по 31 декабря 2018 г.) использовалась деидентифицированная общенациональная база данных электронных медицинских карт, отражающая реальную помощь в более чем 280 американских общественных и академических онкологических клиниках (примерно 800 пунктов лечения).Пациенты включали пациентов с распространенным НМРЛ без других идентифицируемых вариаций, диагностированных в период после первоначального одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США первой линии ICI для пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (≥50%).

Экспозиция Лечение ICI первой линии.

Основные результаты и мероприятия Паттерны тестирования PD-L1 и лечения первой линии ICI среди всех пациентов и пациентов, стратифицированных по гистологическому типу опухоли (плоскоклеточная или гладкая).

Результаты В исследование были включены в общей сложности 45631 пациент (средний [SD] возраст 68,4 [9,6] лет; 21614 [47,4%] женщин) с распространенным НМРЛ. Тестирование PD-L1 увеличилось с 468 (7,2%) в 2015 году до 4202 (73,2%) в 2018 году. В подгруппе из 7785 пациентов, получавших лечение первой линии в период после одобрения первой линии пембролизумаба, те, кто получил PD-L1 у тестирования были более высокие шансы получить ICI (отношение шансов, 2,11; 95% ДИ, 1,89–2,36). Среди пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (≥50%) 1541 (83.5%) получали лечение ICI первой линии; 776 пациентов (40,3%) с низкой экспрессией PD-L1 (1–49%) и 348 (32,3%) с отрицательной экспрессией PD-L1 (0%) также получали ICI. Кроме того, 755 непроверенных пациентов (32,8%) получали лечение ИКИ первой линии. Доля пациентов, получавших ICI без тестирования PD-L1, увеличилась за период исследования (с 59 [17%] в 4 квартале 2016 года до 141 [53,8%] в 4 квартале 2018 года).

Выводы и актуальность В этом исследовании использование ИКИ первой линии увеличилось среди пациентов с распространенным НМРЛ с отрицательным, низким или непроверенным статусом экспрессии PD-L1 в 2016-2018 годах.Эти данные свидетельствуют о том, что национальная практика быстро реагировала на новые клинические данные, а не придерживалась нормативных указаний, действующих в то время.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые одобрило пембролизумаб, ингибитор иммунных контрольных точек (ICI), который нацелен на программируемую гибель клеток 1 (PD-1), в качестве лечения первой линии для запущенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) на 24 октября 2016 г. ^{1 -3} Это знаменательное утверждение было основано на результатах рандомизированного клинического исследования фазы 3 с участием нелеченных пациентов с распространенным НМРЛ, опухоли которых высоко экспрессировали лиганд запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1) (экспрессия ≥ 50%). ⁴ На основании этого исследования ⁴ FDA первоначально показало, что лечение ICI первой линии было ограничено пациентами с экспрессией PD-L1 50% или выше. В период после одобрения доказательства клинической эффективности при более низких уровнях экспрессии PD-L1 появились в серии исследований (таблица 1 в Приложении), ^{4 -11} , что в конечном итоге привело к расширенному одобрению без ограничения статуса PD-L1 . Пембролизумаб быстро стал применяться в период после одобрения первой линии, в первую очередь среди пациентов с высокой экспрессией PD-L1. ¹² Однако остается неизвестным, отражала ли национальная практика впоследствии появляющиеся клинические данные (т. Е. Лечение ICI первой линии независимо от экспрессии PD-L1) по сравнению с существующими рекомендациями, которые остались в силе (т. Е. Лечение ICI только у подгрупп пациентов с PD-L1 экспрессия).

Существуют важные причины для изучения того, была ли клиническая практика связана с рекомендованным тестированием PD-L1 у пациентов с распространенным НМРЛ в период до одобрения FDA.Во-первых, неизвестно, в какой степени лечение ICI проводилось пациентам с низкой или отрицательной экспрессией PD-L1, но, возможно, это было мотивировано новыми доказательствами, когда они стали доступны. ^{5 , 7} Во-вторых, был высокий уровень энтузиазма в отношении ICI, который, возможно, привел к увеличению их использования независимо от статуса PD-L1. ^{13 , 14} В-третьих, поскольку ICI имеют более низкую эффективность лечения у пациентов с отрицательной или низкой экспрессией PD-L1, неизвестно, варьируется ли использование этих агентов в разных слоях экспрессии PD-L1.Предпочтение ИКС в качестве монотерапии или в сочетании с другими традиционными методами лечения, такими как цитотоксическая химиотерапия, для пациентов с низкой или отрицательной экспрессией PD-L1, также остается неисследованным, но может иметь значение для терапевтической эффективности.

Все большее число агентов в настоящее время одобряется вместе с сопутствующими диагностическими тестами, которые стремятся адаптировать лечение к конкретной группе пациентов. ^{15 , 16} Однако мало что известно о том, как диагностические тесты использовались для направления новых методов лечения, особенно тех, которые сопровождались значительным энтузиазмом.Таким образом, оценка способности национальной практики реагировать на новые данные может дать представление о вкладе новых данных, нормативных указаний, факторов пациента и предпочтений. В этом контексте мы стремились понять, как тестирование PD-L1 было интегрировано в лечение пациентов с распространенным НМРЛ в период после основных одобрений для ICI. Мы стремились оценить связь между тестированием PD-L1 и терапией первой линии, проводимой в реальных условиях. Мы предположили, что национальные модели практики будут отражать развивающиеся клинические данные, предшествующие изменениям в нормативных документах и ​​ведущие к увеличению использования ICI у пациентов с распространенным НМРЛ.

Мы провели ретроспективное когортное исследование пациентов с распространенным НМРЛ с 1 января 2011 г. по 31 декабря 2018 г. в базе данных Flatiron Health. Деидентифицированные данные из базы данных Flatiron Health были сохранены в безопасном формате, соответствующем Закону о переносимости и подотчетности медицинского страхования. Утверждение протокола исследования институциональным наблюдательным советом с отказом от информированного согласия было получено до проведения исследования от институционального наблюдательного совета Copernicus, а институциональный обзорный совет Йельского университета предоставил исключение.Это исследование проводилось в соответствии с Руководством по отчетности по усилению отчетности наблюдательных исследований в эпидемиологии (STROBE). ¹⁷

Основная цель состояла в том, чтобы изучить долю пациентов, получающих любую форму лечения ICI первой линии, связанную с их статусом тестирования экспрессии PD-L1. Вторичными целями были (1) выявление тенденций и факторов, связанных с тестированием PD-L1, связанных с одобрением пембролизумаба первой линии, и (2) оценка того, как результаты тестирования PD-L1 были включены в лечение первой линии. распространенного НМРЛ.

Мы использовали базу данных Flatiron Health, деидентифицированную, продольную, демографически и географически разнообразную базу данных, полученную на основе информации из электронных медицинских карт (EHR). База данных основана на более чем 280 онкологических клиниках США (примерно 800 пунктов лечения), представляющих более 2,2 миллиона пациентов с онкологическими заболеваниями, доступных для анализа. Пациенты с распространенным НМРЛ в базе данных Flatiron Health демографически аналогичны пациентам из населения США, представленным в базе данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов. ¹⁴ Деидентифицированные данные на уровне пациентов для исследования были централизованно интегрированы, согласованы и агрегированы Flatiron Health независимо от источника EHR. Данные на уровне пациента в EHR включают структурированные данные в дополнение к неструктурированным данным, собранным с помощью технологии абстрагирования медицинских записей из записей врача и других неструктурированных документов (например, отчетов по биомаркерам). ^{18 , 19} Данные, предоставленные для этого исследования, были деидентифицированы, и были приняты меры для предотвращения повторной идентификации для защиты конфиденциальности пациентов.Для этого набора данных был проведен строгий контроль качества структурированных и неструктурированных данных. ^{20 , 21}

Мы построили 2 аналитических образца для оценки: тенденций в тестировании PD-L1 и изменений в лечении ICI. Образцы были взяты из когорты из 53096 пациентов, у которых был диагностирован распространенный НМРЛ в период с 2011 по 2018 год (см. Рисунок 1 в Приложении). Чтобы гарантировать, что пациенты активно получали помощь в базе данных Flatiron Health Database, мы исключили пациентов без доказательств взаимодействия с системой здравоохранения в течение 90 дней после расширенного диагноза или выживаемости менее чем через 30 дней после даты расширенного диагноза.Получившаяся выборка из 45631 пациента была использована для оценки внедрения тестирования PD-L1 с течением времени. Чтобы изучить изменения, произошедшие после утверждения первой линии, мы ограничили эту выборку пациентами, диагностированными с 1 октября 2016 г. по 31 декабря 2018 г. Мы исключили пациентов с известными изменениями в драйверах ( ALK, [OMIM 105590], EGFR [ OMIM 131550] или ROS1 [OMIM 165020]), что будет определять альтернативные формы лечения, пациентов, которые получали какую-либо форму лечения перед тестированием PD-L1 (если тестировалось), и пациентов, которые не получали лечение, направленное на НМРЛ, или неуказанные препараты клинических испытаний, в результате чего выборка составила 7785 пациентов.

Демографические, клинические и социально-экономические характеристики пациента, включая возраст, пол, расу / этническую принадлежность, страховой статус, гистологический тип опухоли, клиническую стадию по оценке лечащего врача или абстрактора базы данных Flatiron Health Database (Американский объединенный комитет по раку), Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус работоспособности, сопутствующие заболевания, статус курения, год постановки диагноза и получение молекулярного тестирования. Для пациентов с отсутствующим страховым статусом мы вменяли страховку Medicare для тех, кто старше 65 лет, учитывая исторически высокие показатели регистрации. ²² Международная классификация болезней, девятая редакция (МКБ-9) и Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятая редакция (МКБ-10) диагностических кодов использовались для расчета модифицированных баллов коморбидности Эликсхаузера. ²³ Пациенты с оценкой ECOG 3 или выше считались плохо работающими, а пациенты с оценкой Elixhauser 3 или выше считались имеющими высокую сопутствующую патологию.

Набор данных включает подробную информацию о статусе и результатах тестирования PD-L1, а также о нескольких других молекулярных маркерах, имеющих терапевтическое значение для распространенного НМРЛ, включая ALK , EGFR и ROS1 .Среди пациентов с задокументированной экспрессией PD-L1, выраженной непрерывно (т. Е. 0–100%), мы классифицировали результаты как отрицательные (0%), низкие (1–49%) или высокие (≥50%). Пациенты с задокументированным тестированием PD-L1 считались протестированными, тогда как пациенты без документации тестирования PD-L1 в наборе данных считались непроверенными. Мы составили линейки терапии, назначаемой на основе противоопухолевых препаратов с терапевтическими показаниями для запущенного НМРЛ, разделенные на следующие категории: ICI оси PD-1 (пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб или ниволумаб), цитотоксическая химиотерапия или другие (включая неутвержденные антицитотоксические Т-лимфоциты). –Ассоциированные ингибиторы контрольной точки белка 4).Наконец, мы классифицировали использование ICI как монотерапию или в сочетании с другими схемами.

Мы собрали клинические и демографические характеристики и сравнили распределения между протестированными и непроверенными пациентами PD-L1, используя описательную статистику. Мы охарактеризовали лечение первой линии по статусу тестирования PD-L1 и сравнили распределение лечения по статусу тестирования PD-L1 и уровню экспрессии. Мы оценили временные тенденции в использовании тестирования PD-L1 за весь период и сосредоточились вокруг четвертого квартала 2016 года, когда было получено разрешение регулирующих органов на применение пембролизумаба в первой линии для запущенного НМРЛ.Мы использовали многомерную логистическую регрессию для изучения ассоциаций между клиническими и демографическими характеристиками и использованием тестирования PD-L1.

Мы охарактеризовали связь лечения первой линии с нормативными рекомендациями, оценив долю пациентов, получавших ИКИ первой линии, по всем слоям статуса тестирования PD-L1. Утвержденные показания для лечения ИКИ первой линии менялись в течение периода исследования в зависимости от гистологического типа опухоли (плоскоклеточная или неплоскоклеточная) и способа лечения (т. Е. Монотерапия или в комбинации с другими агентами) (рис. 1).Таким образом, мы оценили тенденции в использовании терапии ICI по статусу тестирования PD-L1 в зависимости от гистологического типа заболевания и того, применялись ли ICI в качестве монотерапии. Мы использовали логистическую регрессию, чтобы изучить независимую связь между результатами тестирования PD-L1 и использованием ICI первой линии с поправкой на клинические и демографические факторы, которые могут повлиять на решение о лечении. Мы провели анализ чувствительности среди пациентов, которым может быть предпочтительнее лечить ICI из-за плохого статуса (оценка ECOG ≥3) или высокой коморбидности (≥3 состояний).Мы оценили статистическую значимость с помощью двусторонних тестов на уровне 0,05. Все анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SAS, версия 9.4 (SAS Institute Inc).

Принятие тестирования PD-L1

Всего 45631 пациент (средний [SD] возраст 68,4 [9,6] лет; 21614 [47.4%] женщин) с распространенным НМРЛ были включены в исследование (Таблица 1). Доля пациентов с PD-L1 быстро увеличилась после утверждения пембролизумаба регулирующими органами в октябре 2016 г. (см. Рисунок 2 в приложении). В 2015 году 468 пациентов (7,2%) прошли тестирование PD-L1 в течение 30 дней с момента постановки диагноза, увеличившись до 4202 (73,2%) в 2018 году. В целом 5482 подходящих пациента (70,4%) прошли тестирование PD-L1, а 4848 (88,4%) ) имели результаты теста с непрерывной (0% -100%) долей окрашивания PD-L1.Женский пол (отношение шансов [OR], 1,22; 95% ДИ, 1,10–1,36) и негистологический гистологический тип (OR, 1,68; 95% ДИ, 1,34–2,10) были связаны с большей вероятностью тестирования PD-L1 (таблица 2 в Приложение).

Связь экспрессии PD-L1 с лечением первой линии

Общая доля пациентов, получавших ИКИ первой линии, увеличилась в течение периода исследования (рис. 2).Пациенты, прошедшие тестирование PD-L1, чаще получали ICI (2975 [54,3%]) по сравнению с непроверенными пациентами (755 [32,8%]). Среди пациентов с экспрессией PD-L1 50% или выше 1541 (83,5%) получали лечение ICI; однако использование ICI также было обычным явлением у непроверенных пациентов и пациентов с уровнями экспрессии ниже нормативного порога в то время (рис. 3). Среди пациентов с отрицательной экспрессией PD-L1 (0% окрашивание) 348 (32,3%) получили ICI в первой строке, как и 755 (32,8%) непроверенных пациентов (таблица 2).По сравнению с непроверенными пациентами, те, кто прошел тестирование PD-L1, имели больше шансов получить лечение ICI в первой линии (OR, 2,11; 95% CI, 1,89–2,36). Анализ чувствительности показал, что статус работоспособности и сопутствующие заболевания не были связаны с дифференцированным использованием лечения ICI.

Тенденции использования ICI по статусу PD-L1

Доля пациентов, получающих лечение ICI с низкой или непроверенной экспрессией PD-L1, со временем увеличивалась.В последнем квартале 2016 года 34 пациента (13,2%) с отрицательной или низкой экспрессией получили лечение ICI первой линии, количество которых увеличилось до 709 (53,4%) в 2018 году. Среди пациентов, чей статус PD-L1 не был протестирован, использование первой линии Линия лечения ICI увеличилась с 59 (17,0%) в последнем квартале 2016 года до 394 (43,8%) в 2018 году. Использование ICI оставалось высоким во все периоды исследования среди пациентов с экспрессией PD-L1 50% или выше (109 [67,4 %] в 4 квартале 2016 года и 655 [82,3%] в 2018 году). Всего 256 пациентов (73.6%), которые получали ICI с отрицательной или низкой экспрессией PD-L1, делали это в сочетании с химиотерапией, тогда как 1264 (68,5%) пациентов с высокой экспрессией PD-L1 получали ICI в качестве монотерапии. Среди подгруппы пациентов с отрицательной экспрессией PD-L1, которые получали ICI в первой линии, 91 (26,1%) получали монотерапию.

Мы дополнительно изучили использование лечения ICI первой линии по статусу экспрессии PD-L1 по гистологическому типу НМРЛ, связанному с ускоренным одобрением пембролизумаба в мае 2017 года в комбинации с химиотерапией для прогрессирующего не плоскоклеточного НМРЛ без ограничения по статусу PD-L1.Среди пациентов с экспрессией PD-L1 от 1% до 49% использование ИКИ первой линии увеличилось с 23 (14,4%) в первом квартале 2017 года до 57 (37,5%) в следующем квартале. Хотя большая часть монотерапии ICI проводилась пациентам с экспрессией PD-L1 50% или выше, наблюдалась постоянная практика среди пациентов, чей статус PD-L1 не был протестирован, отрицательный (0%) или низкий (1% -49%) (см. Рис. 3 в Приложении).

Среди пациентов с далеко зашедшим плоскоклеточным НМРЛ использование терапии ICI не по назначению среди пациентов с непроверенным, отрицательным (0%) или низким (1% -49%) статусом экспрессии PD-L1 сохранялось в течение всего периода исследования.Хотя ограничение FDA на лечение ICI первой линии для пациентов с распространенным плоскоклеточным НМРЛ было изменено в четвертом квартале 2018 года, наблюдалось увеличение использования лечения ICI первой линии, которое предшествовало этому расширенному одобрению. В квартале, предшествующем изменению нормативных указаний, 33 пациента (39,8%) с распространенным плоскоклеточным НМРЛ без доказательств тестирования PD-L1, 7 (29,2%) с отрицательным (0%) окрашиванием PD-L1 и 20 (36,4%) с экспрессией PD-L1 от 1% до 49% получали лечение ICI первой линии.

Мы обнаружили, что все больше пациентов получали лечение ICI первой линии без доказательств тестирования PD-L1 и в контексте отрицательной экспрессии или уровней ниже пороговых значений, установленных в то время. Несмотря на доказательства того, что лечение ICI противоречило действующим в то время регуляторным рекомендациям PD-L1, большинство пациентов с высокой экспрессией PD-L1 получали лечение ICI в соответствии с существующими клиническими показаниями.Эти результаты свидетельствуют о высоком уровне энтузиазма по поводу использования лечения ICI, часто заменяющего рекомендации по тестированию биомаркеров. Мы также наблюдали, что доля пациентов, получавших ICI с отрицательной или низкой экспрессией PD-L1, увеличивалась в течение периода исследования, что отражает накопление доказательств клинической пользы. Взятые вместе, эти результаты подчеркивают практические сложности, связанные с реализацией стратегии лечения новых противораковых препаратов на основе биомаркеров. Эти сложности могут быть особенно острыми, когда результаты тестов не являются однозначно бинарными, а наука быстро меняется из-за добавления новой информации, которая может повлиять на интерпретацию результатов тестов.В контексте растущей роли молекулярной диагностики эта работа предлагает понимание несоответствия между рекомендациями и реальным тестированием и лечением. ²⁴

Почти одна треть пациентов без доказательств тестирования PD-L1 и равная доля с отрицательной экспрессией PD-L1 получали лечение ICI в первой линии. В течение 3 месяцев после утверждения большинство недавно диагностированных пациентов с распространенным НМРЛ прошли тестирование на PD-L1, что свидетельствует о том, что национальная практика откликнулась на рекомендацию использовать статус PD-L1 для отбора кандидатов на лечение ICI первой линии.Тем не менее, паттерны практики все больше благоприятствовали лечению ICI у пациентов без тестирования PD-L1, более низких уровней экспрессии или отрицательной экспрессии. Несмотря на то, что пембролизумаб получил ускоренное одобрение в качестве первой линии лечения пациентов с прогрессирующим неплоскоклеточным НМРЛ в мае 2017 г. без ограничения статуса PD-L1, мы выявили увеличение использования во всех слоях экспрессии PD-L1 в период, предшествующий этому ускоренному одобрению. ¹⁰ Более того, терапия первой линии ICI со временем увеличивалась в подгруппе пациентов с распространенным плоскоклеточным НМРЛ до расширенного одобрения этого гистологического типа в октябре 2018 года.Этот вывод может отражать растущую склонность к лечению с помощью ИКИ и противоречия между клиническими рекомендациями и их применением к новым иммунотерапевтам. ²⁵

Большинство пациентов, получавших лечение ICI первой линии без тестирования PD-L1 или с уровнями экспрессии ниже нормативных пороговых значений, также получали другие одобренные методы лечения. Хотя может быть обнадеживающим тот факт, что обычное лечение с известной пользой не было пропущено для большинства пациентов, факторы, лежащие в основе несогласованного использования ИКИ первой линии, неизвестны.Предыдущие данные свидетельствуют о том, что пациенты с раком хорошо осведомлены об иммунотерапии и что нереалистичные ожидания от этих методов лечения подкрепляются громкими историями успеха. ^{26 -28} Кроме того, интерес к этим методам лечения также может быть усилен прямой рекламой для потребителей, хотя ее влияние на принятие решений при выборе расширенного лечения рака неизвестно. Учитывая потенциальные затраты и токсические эффекты, необходимы дальнейшие исследования для выяснения факторов, лежащих в основе использования новых дорогостоящих методов лечения рака не по назначению.Дополнительные усилия, включая обучение практикующих врачей и разъяснительную работу, могут быть оправданы для увеличения использования дополнительных тестов, если это необходимо, для выбора лечения.

Выборка для исследования была взята из расширенного набора данных пациентов, получавших лечение в реальных условиях. Хотя этот подход позволяет проводить одновременную оценку моделей оказания помощи, которые могут быть обобщены на население страны, существует несколько потенциальных ограничений. ²⁰ Во-первых, определение статуса тестирования и тестирования PD-L1 было достигнуто за счет абстракции на основе технологий с несколькими уровнями обеспечения качества, включая ручную проверку отчетов PD-L1 со строгими процессами обеспечения качества.Тем не менее, существует вероятность того, что тестирование, проводимое за пределами сети Flatiron Health, не было зафиксировано, что приведет к недооценке распространенности тестирования PD-L1. Однако мы использовали несколько стратегий, чтобы минимизировать это влияние, в том числе ограничили выборку пациентами, активно участвующими в медицинской помощи, на основе посещений клиники и лечения, подход, который применялся ранее. ²⁹ Поскольку отчеты PD-L1 также проверялись вручную, мы полагаем, что имелась лишь минимальная возможность ошибочной классификации результатов тестов, представленных как отрицательные или с низким уровнем экспрессии.Во-вторых, мы использовали диагностические коды из данных EHR для оценки коморбидности — подход, который может недооценивать эти показатели, связанные с ручным абстрагированием. ³⁰ В-третьих, благодаря исключительному использованию данных EHR, мы не смогли оценить, как предпочтения пациента или врача повлияли на эти решения. Таким образом, мы не смогли определить вклад новых клинических данных и предпочтений пациентов или мнения врача в наблюдаемые тенденции. В-четвертых, мы не оценивали клинические исходы или затраты, связанные с ICI.Другие ограничения всех ретроспективных реальных данных включают возможность пропуска критических переменных, связанных с расой / этнической принадлежностью и страховым статусом, неправильную классификацию воздействия лечения и возможность обобщения. Дальнейшее исследование, по-видимому, является оправданным, учитывая возможность более значительных токсических эффектов лечения ICI в реальных условиях по сравнению с клиническими испытаниями. ³¹

В период, когда нормативное руководство первоначально рекомендовало ограничить лечение ИКИ первой линии пациентами с распространенным НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1, значительная часть пациентов с отрицательным, низким или непроверенным статусом экспрессии PD-L1 получала лечение первой линии. Лечение ICI.Использование ICI среди пациентов с отрицательной, низкой или непроверенной экспрессией PD-L1 увеличивалось со временем и параллельно с появлением новых доказательств, подтверждающих эффективность этих агентов во всех слоях экспрессии PD-L1. Эти данные свидетельствуют о том, что реальная практика в значительной степени реагировала на новые клинические данные и предшествовала формальным изменениям в нормативных руководствах.

Принята к публикации: 27 марта 2020 г.

Опубликовано: 8 июня 2020 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.7205

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY. © 2020 Leapman MS et al. Открытие сети JAMA .

Автор для переписки: Майкл С. Лепман, доктор медицины, отделение урологии, Медицинская школа Йельского университета, 310 Сидар-стрит, Мемориальная библиотека Брэди 238c, Нью-Хейвен, Коннектикут 06520 ([email protected]).

Вклад авторов: Г-жа Соулос имела полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Leapman, Presley, Adelson, Boffa, Gross.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Leapman, Presley, Zhu, Soulos, Miksad.

Составление рукописи: Leapman, Zhu.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Лепман, Пресли, Соулос, Адельсон, Миксад, Боффа, Гросс.

Статистический анализ: Leapman, Zhu, Soulos.

Получено финансирование: Leapman.

Административная, техническая или материальная поддержка: Leapman, Boffa.

Надзор: Адельсон, Гросс.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Лепман сообщил о получении грантов от Национального института рака и Национальных институтов здравоохранения во время проведения исследования. Доктор Пресли сообщил о получении финансирования от Potentia Metrics и грантов от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний помимо представленной работы.Д-р Адельсон сообщил о получении финансирования от Genentech, Huron Pharmaceuticals и Roche DIS помимо представленных работ. Д-р Миксад сообщил о получении финансирования от Flatiron Health и Roche во время проведения исследования. Доктор Боффа сообщил, что Epic Sciences проводит эксперименты бесплатно. Д-р Гросс сообщил, что во время проведения исследования получил личные гонорары от Flatiron Health, гранты от Национальной комплексной онкологической сети (Pfizer) и Genentech, а также финансирование от Johnson & Johnson помимо представленных работ.О других раскрытиях информации не сообщалось.

Процедуры безопасности

Процедуры безопасности

На кого это влияет?

Если вы проверяете багаж, изменений не будет. Клиенты, проверяющие багаж, могут сделать это не позднее чем за четыре часа до вылета по расписанию в билетной кассе Southwest Airlines или у тротуара Skycap Podium.В это время будет выдан посадочный талон, который также позволит вам пройти контрольно-пропускной пункт. Единственное, что вам нужно, это удостоверение личности государственного образца.

Когда и где я могу пройти регистрацию и получить посадочный талон?

Если у вас есть соответствующее критериям бронирование, вы можете зарегистрироваться на рейс онлайн на сайте southwest.com за 24 часа до запланированного времени вылета вашего рейса. Вы также можете зарегистрироваться и / или получить посадочный талон в киоске самообслуживания (если таковой имеется), на подиуме Skycap (в некоторых местах), на билетной кассе, выходе на посадку или на своем мобильном устройстве.

При регистрации за 20 минут или меньше до вылета вашего рейса по расписанию вы должны получить посадочный талон у выхода на посадку. Вам будет выдан защитный документ для прохождения контрольно-пропускного пункта TSA; однако вы должны запросить посадочный талон у агента по обслуживанию клиентов у выхода на посадку.

Если вы приобрели тариф Business Select, EarlyBird Check-in или являетесь участником A-List Rapid Rewards, мы автоматически резервируем ваше место для посадки, позволяя вам распечатать посадочный талон на досуге.

^{Примечание: Клиент должен получить посадочный талон и присутствовать в зоне выхода на посадку за десять минут до вылета. Чтобы участник Rapid Rewards A-List получил зарезервированные привилегии на посадку, он должен указать свой номер участника в бронировании не менее чем за 36 часов до времени полета.}

Что делать, если я еду по международному маршруту?

Документация, необходимая для поездки за границу и / или повторного въезда в США, зависит от страны.Посетите наш портал и введите пункт отправления / назначения, чтобы ознакомиться с требованиями к документации, относящейся к вашему маршруту. Для международных поездок всегда требуется действующий паспорт в дополнение к другой документации в зависимости от пункта назначения.

Если какая-либо часть вашего маршрута включает международный рейс, вам необходимо будет проверить свой багаж в билетной кассе Southwest Airlines по прибытии в аэропорт, а также после прохождения таможни в городе выхода на посадку по возвращении в Соединенные Штаты до ваш стыковочный рейс до конечного пункта назначения.Следующие пассажиры должны получить весь багаж, независимо от конечного пункта назначения, по прибытии в США. После прохождения таможни пассажиры со стыковочными рейсами должны будут повторно проверить весь зарегистрированный багаж у агента по обслуживанию клиентов Southwest Airlines, прежде чем перейти на стыковочный рейс (ы). ).

Также обратите внимание, что вы не можете зарегистрировать багаж у тротуара с помощью SkyCap, если какая-либо часть вашего маршрута включает международный рейс. Вы должны посетить билетную кассу Southwest Airlines.

Как получить документ безопасности

• Клиенты, не регистрирующие багаж, могут запросить и распечатать документ безопасности на сайте southwest.com за 24 часа до вылета. Если все полетные сегменты попадают в эти временные рамки, для каждого полетного сегмента будет напечатан защитный документ. Если полетный сегмент не попадает в эти временные рамки, вам нужно будет распечатать документ безопасности за 24 часа до вашего обратного полетного сегмента.
• В аэропорту документы безопасности будут выдаваться на подиуме Skycap, билетной кассе или киосках самообслуживания (если они доступны; только клиенты без билетов смогут получить документ безопасности в киоске самообслуживания).
• К клиентам, получающим документ безопасности вместо посадочного талона в аэропорту, относятся:
  • Резервные клиенты
  • Клиенты, не приносящие дохода, доступное пространство
  • Клиенты, которые прибывают за 20 минут или меньше до вылета по расписанию
  • Пассажиры, путешествующие рейсом с ограниченным выходом на посадку

Дополнительная информация

• Клиенты должны будут сдать документ безопасности агенту по обслуживанию клиентов у выхода на посадку, чтобы получить посадочный талон.Клиентам рекомендуется держать при себе документ безопасности до тех пор, пока они не зарегистрируются и не получат посадочный талон.
• Southwest продолжает развертывать киоски самообслуживания для клиентов без билетов, которые не проверяют багаж.

Ответы на часто задаваемые вопросы см. В разделе FAQ по защитным документам.

Что такое безопасный полет?

Процедуры Управления транспортной безопасности (TSA) требуют, чтобы все авиакомпании правильно идентифицировали всех клиентов. В рамках этих постоянных усилий TSA внедрила программу Secure Flight, которая требует от авиакомпаний запрашивать у клиентов их полное имя (как оно указано в удостоверении личности государственного образца), дату рождения и пол во время бронирования.

Программа «Безопасный полет» была разработана правительством в соответствии с рекомендациями Комиссии 11 сентября о том, чтобы TSA взяла на себя функции сопоставления имен из списков наблюдения за авиакомпаниями. Преимущество заключается в том, что Secure Flight предлагает стандартизированный метод для TSA для сравнения информации об именах пассажиров со списками наблюдения TSA. Посетите раздел «Программа безопасных полетов» на веб-сайте TSA для получения дополнительной информации.

Secure Flight постепенно внедряется во всей отрасли, поэтому разные авиакомпании будут запрашивать дополнительные данные о пассажирах в разное время.Southwest Airlines внедрила новые требования к данным о безопасных рейсах в свои системы.

Чтобы свести к минимуму случаи неправильной идентификации пассажиров, мы рекомендуем указывать ваш номер часто летающего пассажира Rapid Rewards при каждом бронировании Southwest Airlines. Этот номер является уникальным для каждого Клиента, и он помогает нам идентифицировать наших Клиентов в электронном виде и разрешить онлайн-регистрацию и / или регистрацию через киоск. Мы предлагаем использовать ваше имя, отчество и фамилию при бронировании.Имя, указанное при бронировании, должно совпадать с удостоверением личности государственного образца, которое Клиент носит во время поездки.

Обратите внимание, что указание номера Rapid Rewards не всегда может предотвратить случаи ошибочной идентификации. Клиенты, которые постоянно сталкиваются с трудностями при регистрации в связи с процедурами безопасности TSA, могут обратиться в TSA за помощью через свой веб-сайт www.dhs.gov/trip.

— Солт-Лейк-Рандоннерс

Гонщикам предоставляется бревет-карта (вроде паспорта) и распечатанный (бумажный) лист с подсказками, показывающий маршрут в начале поездки.Гонщики должны точно следовать маршруту и ​​вовремя проходить через контрольно-пропускные пункты (иногда называемые контрольными точками). Переход через элемент управления предотвращает использование ярлыков. Также предусмотрены элементы управления в виде точек кратковременного отдыха и восстановления питания. Очень редко вам нужно проехать более 35–50 миль, не проезжая через город или место с услугами или, по крайней мере, с питьевой водой. Если вы сбились с курса, вы должны вернуться на тот маршрут, на котором вы сбились с пути.

Если вы решите не предоставлять доказательство прохождения, это нормально, но вы будете указаны на нашем и национальном сайте как DNF (не закончил) или неофициальный финиш.

Есть два способа «получить официальный кредит» на нашем сайте и на странице результатов RUSA по стране:

One — EPP (Электронное подтверждение проезда): Поскольку все больше и больше велосипедистов используют GPS для навигации, имеет смысл использовать этот инструмент для проверки вашего «доказательства проезда» вместо старых школьных методов. подписи на бревет-карте или товарном чеке, вы можете загрузить свою поездку на общедоступный веб-сайт, например Strava или Garmin Connect.В конце поездки обязательно отправьте ссылку на RBA по электронной почте ([email protected]). Главное — убедиться, что у вас есть внешний аккумулятор, чтобы ваш GPS дожил до конца. Некоторые гонщики на короткое время заряжают или дополняют свой GPS на каждой остановке для отдыха, в то время как у других есть небольшая батарея в верхней трубе или сумке на руле, поэтому ее можно постоянно заряжать во время езды.

Два — Используйте карточку бревета и заполните ее одним из пяти требуемых контрольных точек Proof of Passage (или контрольных точек), с которыми вы можете столкнуться во время бревета (они указаны на карточке бревета, а также на распечатанном листе подсказок, который вы будете получить в начале езды).Каждый гонщик должен останавливаться на каждом пункте управления, чтобы проверить свою бреветную карточку, таким образом получив «доказательство проезда».

1. Управление магазином: Получение квитанции в магазине или другом заведении очень распространено на бреветах. Также допустима печать или подпись продавца с указанием времени. Получение и квитанции и подпись не нужны, если вы не потеряете квитанцию! Если на контрольно-пропускном пункте находится волонтер-бревет, он может подписать вашу карту вместо получения квитанции.
   
2. Персональный контроль: На определенных контрольно-пропускных пунктах (обычно только начало с бреветов с Солт-Лейк-Рандоннер), которые могут быть расположены или не находиться рядом с магазином, доброволец будет там, чтобы подписать или проштамповать вашу карточку бревета. Если по какой-то причине чиновника бревета нет, получите квитанцию ​​или сделайте снимок в ближайшем заведении.
   
3. Контроль информации: Этот тип контрольной точки требует, чтобы вы ответили на вопрос о ближайшем знаке или уникальном идентификаторе местоположения.Напишите ответ на карточке бревета или сделайте снимок и отправьте текст организатору (региональному администратору бревета или РБА). Записывать свое время не нужно. Информационные контрольно-пропускные пункты используются, когда наездник потенциально может сократить путь, а поблизости нет заведения или магазина, где можно было бы получить квитанцию ​​или подпись. Такой контроль доказывает, что вы выбрали обозначенный, но «более длинный» маршрут.
   
4. Секретный контроль: На вашем маршруте может быть один или несколько «неожиданных» или секретных контрольно-пропускных пунктов, укомплектованных официальным лицом бревета.Вы должны остановиться и поставить подпись или печать на своей бреветской карточке.
5. Контроль открыток: Этот тип контрольно-пропускных пунктов, редко используемых, требует, чтобы вы отправили предоставленную открытку в определенное почтовое отделение, чтобы доказать, что вы проезжали через этот город или место.

Следование по маршруту — Недостаточно проехать необходимое количество миль или километров — вы должны проехать по маршруту в точности так, как он указан в таблице подсказок.Любой, кто видел, как уклоняется от официального маршрута, будет дисквалифицирован, но штраф за объезды или непредвиденные обстоятельства, такие как строительство дороги, наводнение или дорожно-транспортные происшествия, не предусмотрены. Бреветы не являются гонками, но гонщики должны прибыть на пункт управления вовремя, чтобы не быть дисквалифицированными. Гонщики могут остановиться и отдохнуть в любое время, но часы всегда идут. Минимальная общая средняя скорость на бреветах составляет от 15 км / ч (9,25 миль / ч) до максимальной 33 км / ч (20,5 миль / ч) или около того.

По окончании подпишите свою карточку бревета и передайте ее офицеру бревета вместе с квитанциями (если таковые имеются).Результаты отправляются в национальную организацию (Randonnuers USA, RUSA) и в международный руководящий орган во Франции (Auxax Club Parisien, ACP). В конце сезона, если вы решите зарегистрироваться на бревет, вы получите обратно свою бреветную карточку с официальной печатью или наклейкой на обратной стороне. Затем результаты публикуются на этом веб-сайте и на сайте РУСА. Поскольку бреветы не являются гонками, результаты перечислены в алфавитном порядке, а не по времени финиша. Члены RUSA имеют право купить медали, если успешно завершат серию.

Время открытия и закрытия пункта управления — Контроль № 1: вы можете начать работу с опозданием на час (при условии, что у вас есть бревет-карта и подтверждение времени отправления), но опубликованные времена открытия и закрытия останутся прежними.
Время открытия и закрытия контрольных пунктов №2, №3 и т. Д .: Время открытия — это самое раннее время, когда вы можете прибыть на контрольно-пропускной пункт. Время закрытия — последнее, что вы можете приехать. Прибытие после времени закрытия приведет к дисквалификации, если у вас нет уважительной причины, не зависящей от вас.Это может включать в себя перекрытие дороги или остановку для оказания помощи при дорожно-транспортном происшествии, и в этом случае организатор поездки может отказаться от факта, что гонщик прибыл на контрольно-пропускной пункт поздно, и разрешить гонщику продолжить движение. Плохое обслуживание велосипеда или оборудования, усталость, плохая физическая подготовка, голод и т. Д. Не являются непредвиденными и неподконтрольными гонщику и, следовательно, не могут служить уважительной причиной опоздания. Невыполнение всех контрольных точек, даже если бревет был проведен в течение общего срока, приведет к дисквалификации.

Погода — Аттракционы проходят в дождь или в ясную погоду. Принесите подходящую одежду для изменчивых погодных условий. Бреветы — это длинные соревнования, и погода может сильно измениться, прежде чем вы доберетесь до финиша.

Освещение — Большинство бреветов длиной 300 км и более, вероятно, будут кататься в темноте. Правильное освещение важно и требуется по закону. Требуются светоотражающие полосы на щиколотке, светоотражающий жилет (не только жилет со светоотражающими полосками) или крест-накрест, белый свет спереди и красный свет сзади. .Настоятельно рекомендуется резервное копирование для каждого источника света. Многие велосипедисты берут с собой налобный фонарь для использования в качестве резервного переднего света, а также для использования при ремонте на улице.

Самодостаточность и решимость — Ожидается, что всадники Brevet будут самодостаточными и упорными. Они должны уметь ремонтировать свой велосипед, читать инструкции и справляться с плохой погодой. Сказав это, мы не собираемся оставлять вас в затруднительном положении. У нас нет ресурсов, чтобы прогнуться, но иногда мы можем вернуть вас к машине или помочь позвать друга на прогулку.

Целостность — Повсюду иметь официальных лиц мероприятия непрактично. Гонщики Brevet имеют честь соблюдать правила. Дружеское товарищество, а не соревнование — отличительная черта случайности.

Санкции — Все бреветы санкционированы Randonneurs USA (RUSA), а большинство из них также санкционированы Audax Club Parisien (ACP) во Франции. ACP-brevets (и на некоторых соревнованиях, санкционированных RUSA) могут быть использованы в качестве квалификаторов для соревнований на 1200 километров.Бреветы ACP засчитываются в награды Super-Randonneur, Randonneur 5000 и RUSA. RUSA (внутренние соревнования в США) засчитываются в награду RUSA Distance Awards, R-12 и Ultra-Randonneur Award (более 200 тысяч соревнований). Подробнее о наградах.

Ниже приведены отредактированные правила для Brevets с национального веб-сайта RUSA. Также посетите эти страницы, чтобы узнать о правилах перманентов (которые примерно такие же, как и о Бревцах): Пермские правила или Пермский FAQ.

Опора — Каждый гонщик должен быть самодостаточным.На трассе не разрешается пользоваться личными автомобилями сопровождения или какой-либо поддержкой. Персональная поддержка разрешена только на контрольно-пропускных пунктах.

Освещение — Для ночной езды велосипеды (или лежачие) должны быть оборудованы передними и задними фонарями, прикрепленными к раме или сумке. Настоятельно рекомендуется использовать резервные системы освещения и / или запасные лампы на случай, если основная система выйдет из строя и не может быть отремонтирована на обочине дороги. Каждый гонщик, едущий в группе или один, должен полностью выполнять это требование.
В темное время суток или в других условиях низкой освещенности все гонщики должны носить светоотражающий жилет, пояс, ремень Сэма Брауна или какое-либо другое устройство, которое четко помещает светоотражающий материал на переднюю и заднюю часть всадника. В это время все гонщики также будут носить светоотражающие ленты вокруг каждой лодыжки.
Любое нарушение этих правил ночной езды влечет за собой немедленную дисквалификацию гонщика.

Что делать, когда срабатывает моя система контрольно-пропускных пунктов?